Systematische Charakterisierung von Genen bei autosomal-rezessiver mentaler Retardierung
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mentale Retardierung ist ein großes ungelöstes Problem in der Medizin mit einem hohen Leidensdruck für Betroffene und deren Familien. In Vorarbeiten haben wir eine große Zahl von konsanguinen Multiplex-Familien mit autosomal rezessiver mentaler Retardierung (ARMR) rekrutiert und klinisch charakterisiert. Mittels der letzten DFG-Förderung konnten wir bei 79 Familien eine Exomsequenzierung der Indexperson durchführen und somit 7 neue Gene als ursächlich für MR identifizieren und/oder funktionell und/oder klinisch charakterisieren; FRSSL1, TAF13, TMTC3, MBOAT7, SLC39A8, KIAA0586 und EDC3. Zudem haben wir mehrere Gene als MR-Gene validiert oder haben das phänotypische Spektrum erweitert, unter anderem bei PTEN, MAN1B1, SPATA5 und SPG20. Weitere Kandidatengene, u.a. 13 mit trunkierenden, homozygoten Varianten in funktionell plausiblen Genen, haben wir in einer Landscape-Publikation mit den Ergebnissen von allen bisher untersuchten Familien beschrieben. In dieser Arbeit haben wir auch statistische Aussagen zum diagnostic yield in Abhängigkeit vom Phänotyp, Stammbaum und Vererbungsmodus gemacht. Zusammenfassend konnten wir einen großen Beitrag zur Aufklärung der Genetik der autosomalrezessiven mentalen Retardierung leisten. Trotzt des Wechsels des Projektleiters an eine andere Einrichtung gelang es, die Arbeiten kontinuierlich und letztlich erfolgreich voranzutreiben. Die Ergebnisse dieser Förderperiode bieten die Grundlage für Fortsetzungsprojekte insbesondere zu funktionellen Analysen und zur klinischen Beschreibung des Krankheitsspektrums von einzelnen Genen oder Signalwegen/Gengruppen. Geplant ist insbesondere eine gezielte Untersuchung der Mechanismen der durch ARMR Mutationen verursachten RNA-Regulationsstörung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Autosomal-Recessive Intellectual Disability with Cerebellar Atrophy Syndrome Caused by Mutation of the Manganese and Zinc Transporter Gene SLC39A8. Am J Hum Genet. 2015 Dec 3;97(6):886-93
Boycott KM, Beaulieu CL, Kernohan KD, Gebril OH, Mhanni A, Chudley AE, Redl D, Qin W, Hampson S, Küry S, Tetreault M, Puffenberger EG, Scott JN, Bezieau S, Reis A, Uebe S, Schumacher J, Hegele RA, McLeod DR, Gálvez-Peralta M, Majewski J, Ramaekers VT; Care4Rare Canada Consortium, Nebert DW, Innes AM, Parboosingh JS, Abou Jamra R
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Mutations in MBOAT7, Encoding Lysophosphatidylinositol Acyltransferase I, Lead to Intellectual Disability Accompanied by Epilepsy and Autistic Features. Am J Hum Genet. 2016 Oct 6;99(4):912-916
Johansen A, Rosti RO, Musaev D, Sticca E, Harripaul R, Zaki M, Çağlayan AO, Azam M, Sultan T, Froukh T, Reis A, Popp B, Ahmed I, John P, Ayub M, Ben-Omran T, Vincent JB, Gleeson JG, Abou Jamra R
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Hypomorphic Pathogenic Variants in TAF13 Are Associated with Autosomal-Recessive Intellectual Disability and Microcephaly. Am J Hum Genet. 2017 Mar 2;100(3):555-561
Tawamie H, Martianov I, Wohlfahrt N, Buchert R, Mengus G, Uebe S, Janiri L, Hirsch FW, Schumacher J, Ferrazzi F, Sticht H, Reis A, Davidson I, Colombo R, Abou Jamra R
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JAMA Psychiatry. 2017 Mar 1;74(3):293-299
Reuter MS, Tawamie H, Buchert R, Hosny Gebril O, Froukh T, Thiel C, Uebe S, Ekici AB, Krumbiegel M, Zweier C, Hoyer J, Eberlein K, Bauer J, Scheller U, Strom TM, Hoffjan S, Abdelraouf ER, Meguid NA, Abboud A, Al Khateeb MA, Fakher M, Hamdan S, Ismael A, Muhammad S, Abdallah E, Sticht H, Wieczorek D, Reis A, Abou Jamra R
