Modifikation der Interaktion zwischen Gliomen und Mikroglia durch Alteration der MIF-Signaltransduktion zur Hemmung der Progression maligener Gliome

• Applicant: Professor Dr. Ilker Yasin Eyüpoglu
• Subject Area: Molecular and Cellular Neurology and Neuropathology ; Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology
• Term: from 2012 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 215934146

• Final Report Year: 2017

Final Report Abstract

Mikrogliazellen im Tumormikromilieu sind mit einer erhöhten Gliommalignität assoziiert. Sie verbeiben in einem immunsuppressiven M2-Zustand in der peritumoralen Zone und fördern das Wachstum von Gliomen. Unsere Arbeitsgruppe hat hierbei die zugrunde liegenden Faktoren im Detail untersucht, welche dazu beitragen, dass eben eine Immunantwort ausbleibt. Maligne Gliome entkommen der pro-inflammatorischen M1-Umwandlung der Mikroglia über eine Aktivierung des mikroglialen CD74-Rezeptors durch Ausschüttung des Zytokins macrophage migration inhibitory factor (MIF). Dadurch werden die Mikrogliazellen im M2-Zustand eingefroren und sind nicht in der Lage, eine Immunantwort herbeizuführen. Eine Unterbrechung dieser Gliom- Mikroglia-Interaktion durch einen Antikörper-neutralisierenden Ansatz oder durch siRNA-vermittelte Hemmung verlängert die Überlebenszeit bei Gliom-implantierten Mäusen signifikant. Dies wird primär dadurch erreicht, indem die Mikroglia-Zellen in den pro-inflammatorischen M1-Zustand versetzt werden. Darüber hinaus können wir zeigen, dass dieser MIF-CD74 Signalweg lediglich einen weiteren Signalweg unterdrückt: Durch die Aktivierung des CD74-Rezeptors auf den Mikroglia wird vermehrt ERK1/2 phosphoryliert. Dadurch wird eine Ausschüttung von mikroglialem Interferon-γ unterdrückt. Die Hemmung der MIF-CD74-Signalkaskade aktiviert die Interferon-γ Ausschüttung aus den Mikroglia-Zellen und reduziert dadurch signifikant das Tumorwachstum. Die wiederhergestellte Interferon-γ Ausschüttung führt sowohl zur direkten Hemmung des Gliomwachstums als auch zur Induktion einer M2 zu M1 Verschiebung bei den Gliom-assoziierten Mikroglia.

Publications

• Brain miffed by macrophage migration inhibitory factor. Int J Cell Biol. 2012;2012:139573
  Savaskan, Nic E.; Fingerle-Rowson, Günter; Buchfelder, Michael & Eyüpoglu, Ilker Y.
  
• Dexamethasone alleviates tumor-associated brain damage and angiogenesis. PLoS One. 2014 Apr 8;9(4):e93264
  Fan, Zheng; Sehm, Tina; Rauh, Manfred; Buchfelder, Michael; Eyupoglu, Ilker Y. & Savaskan, Nicolai E.
  
• Histone deacetylases inhibition by SAHA/Vorinostat normalizes the glioma microenvironment via xCT equilibration. Sci Rep. 2014 Sep 17;4:6226
  Wolf, Ines M. L.; Fan, Zheng; Rauh, Manfred; Seufert, Sebastian; Hore, Nirjhar; Buchfelder, Michael; Savaskan, Nic E. & Eyüpoglu, Ilker Y.
  
• A versatile ex vivo technique for assaying tumor angiogenesis and microglia in the brain. Oncotarget. 2016 Jan 12;7(2):1838-53
  Ghoochani, Ali; Yakubov, Eduard; Sehm, Tina; Fan, Zheng; Hock, Stefan; Buchfelder, Michael; Eyüpoglu, Ilker Y. & Savaskan, Nicolai
  
• Intraoperative vascular DIVA surgery reveals angiogenic hotspots in tumor zones of malignant gliomas. Sci Rep. 2015 Jan 22;5:7958
  Eyüpoglu, Ilker Y.; Hore, Nirjhar; Fan, Zheng; Buslei, Rolf; Merkel, Andreas; Buchfelder, Michael & Savaskan, Nicolai E.
  
• MIF-CD74 signaling impedes microglial M1 polarization and facilitates brain tumorigenesis. Oncogene. 2016 Dec 1;35(48):6246-6261
  Ghoochani, A.; Schwarz, M. A.; Yakubov, E.; Engelhorn, T.; Doerfler, A.; Buchfelder, M.; Bucala, R.; Savaskan, N. E. & Eyüpoglu, I. Y.