Wachstumsverhalten kolorektaler Lebermetastasen unter dem Einfluss der Leberregeneration und Bestrahlung
Final Report Abstract
Fast die Hälfte aller Patienten mit kolorektalem Karzinom entwickelt Lebermetastasen, wobei die 5-Jahresüberlebensrate selbst nach vollständiger Entfernung bei nur etwa 30 % liegt. Infolge der Resektion der Metastasen werden Regenerationsprozesse in der Leber in Gang gesetzt, die nicht nur die verlorene Lebermasse ersetzen, sondern möglicherweise okkulte Tumorzellen bzw. Mikrometastasen im Lebergewebe zum Wachstum stimulieren. Der genaue Einfluss des proliferierenden Lebermilieus auf das Wachstum kolorektaler Metastasen inkl. der assoziierten parakrinen Signale, molekulare Marker und Signalwege ist noch weitgehend unterforscht. Zusätzlich sollte eruiert werden, inwieweit eine Leberbestrahlung zu einer Zellzyklusblockade mit Antagonisierung der Regenerationssignale auf die Tumorzellen führt. Das vorliegende Projekt untersucht vor diesem Hintergrund die Auswirkungen der Leberregenerationssignale auf kolorektale Tumorzellen in vitro und in vivo. Aus der Expertise der Arbeitsgruppe heraus wird ein Tiermodell kolorektaler Metastasen verwendet (Zelllinie CC531 und syngene WAGRij-Ratten), da hier sowohl leberresezierende Eingriffe als auch die perkutane Leberstrahlung praktisch durchgeführt werden können. Zudem werden parallel Untersuchungen in Zellkultur mit konditionierten Lebermedien von Hepatozyten und Nicht- Parenchymzellen und dem inhibierenden Medikament Niclosamid auf kolorektale Tumorzellen verschiedener Spezies (Maus, Ratte und Mensch) durchgeführt. Im Tiermodell der Ratte konnte eindeutig zeigt werden, dass eine Leberteilresektion das Wachstum von kolorektalen Metastasen fördert. Die Tumorlast wurde nach einer 30%igen Leberteilresektion signifikant um das 2,8fache (bildgebend gemessen mittels MRT) erhöht, während das molekulare Markerprofil der Metastasen unverändert blieb (CD49f, CXCR4, Axin2 and c-met). Eine Bestrahlung der Leber führt zu anhaltenden Veränderungen und Ausbildung eines sekretorischen Senescence-Phänotyps mit Nachweis von SA-β-Galaktosidase in Hepatozyten und Expression von u.a. p16 and p21 im Lebergewebe. Das Zytokinprofil ist mit Interleukin 1 und 6 deutlich in Richtung Inflammation verschoben, so dass letztlich proliferierende Signal überwiegen und das Lebergewebe autostimulieren. Dies bietet eine Erklärung, weshalb kolorektale Metastasen – entgegen der ursprünglichen Annahme – im bestrahlten Lebergewebe stärker wachsen und sogar der Effekt der Bestrahlung im Vergleich zur Leberteilresektion überwiegt. Auf der Suche nach einem alternativen Agens zur Blockierung des kolorektalen Metastasenwachstums zeigt sich das Antihelmintikum Niclosamid mit dosisabhängigen zytostatischen und zytotoxischen Eigenschaften in Zellkultur. Niclosamid vermag die Proliferationskapazität und Vitalität von kolorektalen Zellkulturzellinien durch Interaktion mit der Wnt/ β-Catenin-Signaltransduktion und dem nicht-kanonischen Wnt/ JNK-Signalweges zu hemmen. In nachfolgenden in vivo-Untersuchungen müssen diese ersten Ergebnisse verifiziert werden, insbesondere im Hinblick auf eine begleitende anti-tumorale Therapie nach Leberteilresektion. Die vorliegenden Ergebnisse leisten einen wichtigen präklinischen Beitrag zur Behandlungsoptimierung des in die Leber metastasierten kolorektalen Karzinoms. Insbesondere der eindeutige Nachweis der Wachstumssteigerung der Metastasen nach Leberteilresektion sollte das Konzept der postoperativen Chemotherapie vehement bekräftigen.
Publications
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(See online at https://doi.org/10.1016/j.jss.2016.03.051)
