Die Rolle des veränderten Immunmetabolismus für die inflammatorische CD4+ T-Zell-Reaktion bei der equinen rezidivierender Uveitis

• Antragstellerin: Professorin Dr. Cornelia Deeg
• Fachliche Zuordnung: Tiermedizin
• Förderung: Förderung seit 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 216242122

Die rezidivierende Uveitis des Pferdes (ERU) ist eine Krankheit von großer Bedeutung, da sie weltweit mit einer Prävalenz von 10 % auftritt und zur Erblindung führen kann. Da die Krankheit spontan auftritt, hat sie sich auch als Modell für die Übertragung von Autoimmun-Uveitis beim Menschen erwiesen. Da pathologische Immunreaktionen und Entzündungen des Auges zunehmend als wesentlicher Bestandteil vieler Augenkrankheiten erkannt werden, die früher als rein neurodegenerativ galten, wird es immer wichtiger, solche abnormen Immunreaktionen in diesem immunprivilegierten Organ zu verstehen. Seit kurzem ist bekannt, dass der Stoffwechsel der Immunzellen und die Effektor-Funktionen der Immunzellen eng miteinander verbunden sind, und die Rolle des Immunstoffwechsels bei pathologischen Immunzellfunktionen wird zunehmend untersucht. Die wichtigsten Treiber von ERU sind CD4+ T-Zellen. Durch unsere Vorarbeiten wissen wir, dass der Immunstoffwechsel dieser Zellen erheblich verändert ist. Durch eine differenzielle Proteomanalyse der Mitochondrien von CD4+ T-Zellen haben wir eine selektive Veränderung von Proteinen nachgewiesen, die für die Funktion der Atmungskette von Komplex I in den Mitochondrien verantwortlich sind. Wir haben auch unterschiedlich häufige Proteine identifiziert, die mit der mitochondrialen Spaltung und Fusion in Verbindung stehen. In diesem Projekt werden wir die mitochondriale Morphologie von lebenden CD4+ T-Zellen aus dem Blut von Kontrollpferden und von Tieren mit ERU analysieren und sie mit CD4+ T-Zellen aus dem Glaskörper vergleichen, die bei ERU in großer Zahl in das Auge einwandern. Zu diesem Zweck werden wir hochauflösende STORM-Mikroskopie und 3D-Mikroskopie verwenden, die eine detaillierte Untersuchung der Lokalisierung und Morphologie von Mitochondrien ermöglichen. Der Einfluss des Zellstoffwechsels auf die Entzündungsreaktionen dieser Zellen wird mit Komplex-I-Inhibitoren (Rotenon und Metformin) untersucht, um die selektive Aktivierung dieses Komplexes in den CD4+ T-Zellen von ERU-Tieren zu verstehen. Von diesem Komplex war NDUFAB1 besonders häufig in CD4+ T-Zellen von ERU-Tieren vorhanden, so dass wir hier seine Funktion im Detail charakterisieren, ebenso wie die von MUL1, einem Protein, das in anderen Modellen mit abweichenden Immunantworten in Verbindung gebracht wurde. Zusätzlich zu spontan erkrankten Tieren verwenden wir auch Zellen aus Biobanken von Pferden, die vor 20 Jahren mit IRBP immunisiert wurden und von denen wir PBMC aus dem gesamten Verlauf der induzierten Krankheit haben. Schließlich untersuchen wir die metabolische Flexibilität von CD4+ T-Zellen aus ERU-Fällen, um festzustellen, ob die selektive Blockade eines Stoffwechselweges zur therapeutischen Beeinflussung der Entzündung genutzt werden könnte oder ob die Zellen dann auf andere Nährstoffe und Energieproduktionswege umschalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen