Rolle von Elastase/PAR-1 im Rahmen der atherosklerotischen Läsionsprogression
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In diesem Projekt wurde die Rolle der humanen neutrophilen Elastase in der atherosklerotischen Läsionsprogression untersucht. Die Elastase wird aufgrund ihrer pro-apoptotischen Wirkung auf Gefäßzellen, sowie ihrer proteolytischen Eigenschaften auf die fibröse Kappe atherosklerotischer Plaques als eigenständiger Mediator der Läsionsprogression angesehen. Damit besitzt die von Makrophagen und Granulozyten sekretierte Elastase hohes Pathogenitätspotential für die Atherosklerose zugrunde liegende Plaqueruptur und Plaqueerosion. In dieser Arbeit wurden der noch ungeklärte Mechanismus der Elastase und die Beteiligung möglicher Rezeptoren an der Läsionsprogression untersucht. In diesem Rahmen konnte erstmals gezeigt werden, dass Elastase in Endothelzellen die Aktivierung des pro-apoptotischen Signalweges PERK-CHOP des UPR, sowie die Apoptose induziert und dem UPR eine kausale Beteiligung an der Elastase-induzierten Apoptose zugeschrieben werden. Andere Zelltodarten, wie Nekrose und Nekroptose, konnten hingegen ausgeschlossen werden. Gleichzeitig wurde eine gesteigerte Aktivität der Autophagie gezeigt, welche vermutlich durch den UPR hervorgerufen wurde. Eine mögliche Beteiligung der Rezeptoren PAR-1 und PAR-2 konnte ausgeschlossen und eine Endothelzell-spezifische UPR-vermittelte Apoptose der Elastase gegenüber anderen vaskulären Gefäßzellen demonstriert werden. Die hier erlangten Daten liefern wertvolle Hinweise auf die Rolle der Elastase und des UPR in kardiovaskulären Erkrankungen. Kürzlich wurde aufgedeckt, dass neutrophile Elastase in Karotisplaques vermehrt vorkommt und in dieser Arbeit zusätzlich bestätigt. Auch wurde hier erstmalig gezeigt, dass in humanen Ruptur-gefährdeten Karotisplaques der pro-apoptotische ER-Stress Signalweg PERK-CHOP aktiviert ist und sowohl mit Elastase als auch mit Apoptose kolokalisiert. Die Ergebnisse belegen eine pathophysiologisch-bedeutende Rolle der Elastase-induzierten UPR-vermittelten Apoptose in der Atherosklerose und geben Aufschluss über den potentiell beschleunigten Einfluss auf die Läsionsprogression in Plaque. Die Aufklärung des zugrunde liegenden Signalweges / Mechanismus unterstützt den ER-Stress als potentielles therapeutisches Target in der Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen und zeigt eine mögliche Ausweitung des Einsatzspektrums von Elastase- bzw. UPR-Inhibitoren auf.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Activation of the proapoptotic unfolded protein response in plaques of the human carotid artery. Eur J Vasc Endovasc Surg 2014, 48: 248-57
Dorweiler B, Grechowa I, Wallrath A, Vahl CF, Horke S
