Effekte der selektiven fatty acid hydrolase (FAAH)-Inhibition auf Miktionszyklus und penile Erektion
Final Report Abstract
Die Pathogenese von Symptomen des unteren Harntraktes ist nicht vollständig geklärt. Daher sind grundlagenwissenschaftliche Arbeiten notwendig, die das Verständnis der Entstehung sowohl von Blasenentleerungs- als auch von Blasenspeicherstörungen verbessern. Kern der vorliegenden Arbeiten, die im Rahmen dieser Sachbeihilfe durchgeführt werden konnten, waren Untersuchungen verschiedener Mediatorsysteme im unteren Harntrakt des Menschen. Diese sollen langfristig genutzt werden, um die Behandlung unserer Patienten zu verbessern. Seit Jahrzehnten werden Alpha-Blocker verwendet, um vor allem Blasenentleerungsstörungen zu lindern. Die eingeschränkte Effektivität bei teilweise ausgeprägten Nebenwirkungen limitiert allerdings deren Gebrauch. Offensichtlich profitieren einzelne Patienten mehr von diesen Präparaten als andere, was zur generellen Erkenntnis führt, wonach ein „one-fits-all" Anspruch nicht zutrifft. Ideal wäre eine individuelle Therapie für Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Entleerungs- und Speicherstörungen, um die Effektivität zu steigern und die Nebenwirkungsrate zu minimieren. Kern des vorliegenden Antrages war die Untersuchung des Endocannabinoiden Systems im unteren Harntrakt. Die aktuelle Diskussion um die Verwendung von Cannabinoiden in verschiedenen klinischen Indikationen zeigt das Interesse für die Verwendung von Cannabis. Dabei spielt die rauschhafte Wirkung zunächst keine Rolle, sondern es vielmehr ist es das Ziel, eine exakte Charakterisierung der verschiedenen Inhaltsstoffe und ihrer Bedeutung im unteren Harntrakt vorzunehmen. Über 60 aktive Inhaltsstoffe wurden bislang isoliert und als pflanzliche, synthetische sowie endogene Cannabinoide klassifiziert. In den vorliegenden Arbeiten konnten wir zeigen, dass FAAH sowohl in der menschlichen Blase, Prostata und auf Rückenmarksebene exprimiert wird, und dass eine pharmakologische Modulation die Miktion in verschiedenen Tiermodellen beeinflussen kann. Erfreulicherweise wurde dies in einer kürzlich erschienenen randomisierten Studie bestätigt. Dabei wurde männlichen Patienten ein FAAH-Inhibitor verabreicht. Die Therapie war sicher und gut verträglich. Darüberhinaus zeigte sich eine signifikante Verbesserung von Symptomen des unteren Harntraktes. Die Studie wurde allerdings frühzeitig terminiert, weil das primäre Studienziel, die Verbesserung von Schmerzen bei chronischer Prostatitis / chronischer Beckenschmerzsyndrom, nicht erreicht wurde. Die Autoren schlossen, dass eine Untersuchung der Wirkung von FAAH-Inhibitoren auf den unteren Harntrakt notwendig sei. Dies ist nun in Planung. Dies unterstreicht den translationalen Ansatz der vorliegenden Forschung. Über dieses Thema hinaus wurden mit Hilfe der bewilligten Förderung zahlreiche weitere Projekte durchgeführt. Zahlreiche neue potentielle Angriffsstellen wurden im unteren Harntrakt identifiziert. Konkret wurde gezeigt, dass es generell möglich sein kann 1) Kontraktion in Prostata und Blase, bzw. 2) Kontraktion und Wachstum der Prostata gleichzeitig, mit jeweils einer einzelnen Substanz zu hemmen. Dieser Ansatz erscheint im Hinblick auf mögliche, zukünftige Therapien sehr attraktiv, da die aktuell zur Verfügung stehenden Kombinationstherapien aus den verschiedenen Gründen problematisch sind. Auch konnte gezeigt werden, dass die mangelnde Effektivität der arBlocker auf nicht-adrenerge Kontraktions-Mediatoren zurückzuführen ist. Die hier erarbeiteten Ansätze könnten Möglichkeiten bieten, um adrenerge und nicht-adrenerge Kontraktionen in der Prostata, und möglicherweise auch cholinerge und nicht-cholinerge Kontraktionen in der Harnblase, bzw. alle gleichzeitig anzugreifen.
Publications
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