Speziesübergreifender Vergleich pathophysiologischer Mechanismen bei Nagermodellen der menschlichen Absence-Epilepsie unter besonderer Berücksichtigung von thalamischen Interneuronen.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
HCN-Kanäle (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channels) und der korrespondierende h-Strom (Ih) zeichnen sich durch sehr ungewöhnliche Eigenschaften aus. So öffnen diese Kanäle als Antwort auf eine Hyperpolarisation des Membranpotentials und werden über direkte Bindung von intrazellulären zyklischen Nukleotiden gesteuert. Die nur im Gehirn vorkommende auxiliare Kanaluntereinheit TRIP8b (cytoplasmic tetratricopeptide repeat-containing Rab8b-interacting protein) moduliert die Expression und funktionellen Eigenschaften der HCN-Kanäle. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie verlängern die Liste der ungewöhnlichen HCN-Kanaleigenschaften. So ist die Stromdichte des Ih ein entscheidendes Kriterium zur Unterscheidung von zwei Typen lokaler Interneurone im visuellen Thalamus. Kleine Interneurone zeigen im Vergleich zu großen Zellen ein depolarisiertes Membranruhepotential, stärkere anomale Gleichrichtung, hochfrequentes Feuern von Aktionspotentialen, Salvenaktivität und eine höhere Stromdichte des Ih. Die durch die vermehrte Aktivierung von HCN-Kanälen hervorgerufene Membrandepolarisation war mit vermehrter neuronaler Aktivität verbunden. Darüber hinaus wurde der Ih in Interneuronen durch cAMP, cGMP und PIP2 moduliert. Letztere basierte wahrscheinlich auf der Expression von HCN3-Kanälen, wodurch sich Interneurone von Schaltneuronen unterschieden. Diese Eigenschaft ist auch eine der Grundlagen für die gegensätzliche Reaktion von Schaltneuronen (Depolarisation) und Interneuronen (Hyperpolarisation) auf Transmitter des aufsteigenden Hirnstammsystems (z. B. ACh). Der genetische Verlust von TRIP8b führt in Mäusen systemisch zu vermehrtem Auftreten von Delta-Aktivität im EEG während des aktiven Wachzustands. Damit kommt TRIP8b eine wichtige Funktion bei Kontrolle der thalamischen Aktivitätszustände zu und scheint das Auftreten von Delta-Aktivität auf die tiefen Schlafphasen zu beschränken. Daher kann der Verlust von TRIP8b als thalamokortikale Dysrhythmie klassifiziert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2013). Ca2+-dependent large conductance K+ currents in thalamocortical relay neurons of different rat strains. Pflügers Arch. 465: 469-80
P. Ehling, M. Cerina, P. Meuth, T. Kanyshkova, P. Bista, P. Coulon, S. G. Meuth, H.- C. Pape & T. Budde
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(2013). Ischemia-induced cell depolarization: Does the hyperpolarization-activated cation channel HCN2 affect the outcome after stroke in mice? Experimental & Translational Stroke Medicine 5:16
P. Ehling, E. Göb, S. Bittner, T. Budde, A. Ludwig, C. Kleinschnitz & S. G. Meuth
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(2014). Regionally specific expression of high-voltage-activated calcium channels in thalamic nuclei of epileptic and non-epileptic rats. Mol. Cell. Neurosci., 61:110-22
T. Kanyshkova, P. Ehling, M. Cerina, P. Meuth, M. Zobeiri, S. G. Meuth, H.-C. Pape & T. Budde
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(2015). An N-terminal deletion variant of HCN1 in the epileptic WAG/Rij strain modulates HCN current densities. Front. Mol. Neurosci., 8: 63
K. Wemhöner, T. Kanyshkova, N. Silbernagel, J. Fernandez-Orth, S. Bittner, A. K. Kiper, S. Rinné, M. F Netter, S. G Meuth, T. Budde, N. Decher
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(2015). Thalamic Kv7 channels: pharmacological properties and activity control during noxious signal processing. Brit. J. Pharmacol., 172: 3126-40
M. Cerina, H. J. Szkudlarek, P. Coulon, P. Meuth, T. Kanyshkova, X. V. Nguyen, K. Göbel, T. Seidenbecher, S. G. Meuth, H.-C. Pape, T. Budde
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(2016). Two types of interneurons in the mouse lateral geniculate nucleus are characterized by different h-current density. Sci. Rep. 6, Article number: 24904
M. Leist, M. Datunashvilli, T. Kanyshkova, M. Zobeiri, A. Aissaoui, M. Cerina, M. N. Romanelli, H.-C. Pape, T. Budde
