Charakterisierung der antimikrobiellen und antiinflammatorischen Funktion der humanen Granulozyten-Arginase
Final Report Abstract
Im Rahmen von Entzündungsreaktionen sowie im Gewebe zahlreicher Tumoren wird das Enzym Arginase durch einwandernde Leukozyten freigesetzt, was zu einer Verstoffwechslung der Aminosäure Arginin zu Ornithin und Harnstoff führt. Bei Mangel an Arginin werden zahlreiche Funktionen des Immunsystems gehemmt, was zu einer erhöhten Infektionsanfälligkeit einerseits und zu einer schlechteren immunologisch-vermittelten Tumorabwehr andererseits führt. Der Antragsteller konnte in früheren Arbeiten zeigen, dass die Arginase im humanen Immunsystem konstitutiv in hoher Aktivität in neutrophilen Granulozyten (PMN) exprimiert wird. Im aktuellen Forschungsprojekt wurden die Folgen einer Freisetzung des Enzyms Arginase aus PMN mit konsekutiver Verstoffwechslung der Aminosäure Arginin auf die Funktion humaner T-Lymphozyten und Natürlicher Killer (NK)-Zellen untersucht Hierbei zeigte es sich, dass bei Argininmangel die Zellteilung und Vermehrung beider Zellarten komplett gehemmt sowie deren Synthese wichtiger Botenstoffe (Zytokine) stark reduziert ist. Im Gegensatz hierzu sind die Viabilität der Zellen, die Calcium-Signaltransdukfion in T-Zellen sowie die Abtötung von Tumorzellen durch NK-Zellen bei Fehlen von Arginin nicht beeinträchtigt. Diese komplexe Beeinflussung der Aktivierbarkeit korreliert mit einer Phosphorylierung des Proteins GCN2 Kinase in humanen T-Lymphozyten, welche auch bei niederen Eukaryonten (z.B. Hefezellen) die Zellantwort als Reaktion auf Aminosäuremangel koordiniert. Es konnten weitere Proteine charakterisiert werden, welche bei Argininmangel in humanen T-Zellen überrepräsentiert sind. Hierbei zeigte sich eine fundamentale Beeinträchtigung der Reorganisation des Aktin-Zytoskeletts bei Argininmangel. Humane T-Zellen sind im durch Aktin-Reorganisation erfolgenden Aufbau der sogenannten immunologischen Synapse bei Argininmangel stark beeinträchtigt. Da der geordnete Aufbau dieser Kontaktzone zwischen antigenpräsentierenden Zellen und T-Lymphozyten wesentlich an einer vollen Aktivierung der T-Lymphozyten beteiligt ist, liegt hierin ein möglicher zentraler zellulärer Defekt bei Fehlen von Arginin. Abschliessend konnte gezeigt werden, dass neben einer pharmakologischen Arginase-Hemmung im Rahmen granulozytärer Arginase-Freisetzung auch eine Supplementation der Aminosäure Citrullin (vermutlich via intrazelluläre Verstoffwechslung zu Arginin) zu einer Wiederherstellung der T-Lymphozytenfunkfionen führt. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse des aktuellen Forschungsprojektes, dass die Verfügbarkeit der Aminosäure Arginin komplex die Aktivierbarkeit humaner T-Lymphozyten und NK-Zellen steuert. Da Argininmangel durch das Argininverstoffwechselnde Enzym Arginase im Rahmen zahlreicher entzündlicher Reaktionen in vivo feststellbar ist, haben diese Erkenntnisse Relevanz für akute und chronische Entzündung, Autoimmunerkrankungen und Krebs. Die Entwicklung von Strategien zur Hemmung der Arginase bzw. der Arginindepletion ist ein vielversprechender neuer Ansatz zur Therapie unerwünschter Immunuppression bzw. zur Verbesserung der immunologischen Tumorkontrolle.
Publications
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Suppression of T cell functions by human granulocyte arginase. 2006. Blood 108:1627-1634
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