Untersuchungen zur Rolle von Zytoskelettproteinen in der Megakaryo- und Thrombozytopoese

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Bender
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 217885151

Nach einer Gefäßwandverletzung werden Thrombozyten durch die exponierte thrombogene subendotheliale Matrix aktiviert und dichten die beschädigte Stelle ab, um einen exzessiven Blutverlust zu vermeiden. Thrombozyten entstehen im Knochenmark aus ihren Vorläuferzellen, den Megakaryozyten (MK), durch einen komplexen und bislang nur unzureichend verstandenen Prozess. Reife MK können lange zytoplasmatische Ausläufer (Proplatelets) bilden, aus denen schließlich in der Zirkulation Thrombozyten entstehen. Veränderungen des Zytoskeletts spielen in diesen Prozessen eine zentrale Rolle.Im vorliegenden Projekt sollen zwei wichtige Aspekte der Thrombozytopoese bearbeitet werden: (1) Es wurde gezeigt, dass das Aktin-bindende Protein Filamin A (FLNa), das mit vielen Bindungspartnern interagiert, wichtig für die MK Reifung und Thrombozytenfunktion ist. Die Rolle der Interaktionspartner von FLNa an diesen Prozessen ist jedoch unbekannt. Deshalb sollen Mäuse analysiert werden, die zuvor letal bestrahlt und mit MK rekonstitutiert wurden, die FLNa-Proteine exprimieren, bei denen wichtige Bindungsstellen für Interaktionspartner punktmutiert wurden. (2) Glykosidasen und Glykotransferasen scheinen eine wichtige Funktion in der Regulation der Lebensdauer von Thrombozyten einzunehmen. Wie diese Proteine spezifisch verpackt, transportiert und bei Aktivierung oder Lagerung von Thrombozyten freigesetzt werden, ist nicht geklärt. Jedoch könnte das Verständnis dieser Mechanismen dazu beitragen, neue Strategien zur Behandlung von Thrombozytopenien zu entwickeln und Problemen bei der Lagerung von Thrombozytenkonzentraten Abhilfe zu schaffen. Dazu sollen diese Proteine fluoreszenzmarkiert und in MK in vitro exprimiert werden, um anschließend in Echtzeit ihr Verpacken in MK und Proplatelets, sowie ihre Freisetzung in isolierten Thrombozyten beobachten zu können. Unter Verwendung spezifischer Inhibitoren und/oder der knockdown-Technologie sollen weitere Einblicke in diese Prozesse gewonnen werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. John H. Hartwig