Der Membran-ständige Östrogenrezeptor GPR30 als therapeutisches Target beim sog. triple-negativen Mammakarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Gründker
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 218493294

Die heterogene Gruppe von Mammakarzinomen, die weder den Östrogenrezeptor alpha (ERa), noch Progesteronrezeptoren (PR) besitzen und nicht Her2 überexprimieren, wird in der Literatur häufig als triple-negative Mammakarzinome (TNBC) zusammengefasst. Für diese Karzinome stehen weder endokrine Therapien mit Antiöstrogenen, Östrogenentzug oder Gestagenen, noch die Behandlung mit dem anti-Her2 Antikörper Trastuzumab zur Verfügung. Neue Therapieoptionen werden daher benötigt. Neben der klassischen genomischen Östrogenwirkung, die über den ERa vermittelt wird, existiert ein zweiter, nicht genomischer Signalweg für Östrogene über den G-Protein gekoppelten Rezeptor 30 (GPR30). Durch Transaktivierung des EGF Rezeptors (EGF-R) bewirkt GPR30 die Östrogen-induzierte Aktivierung des Serum-Response-Elements (SRE), wodurch schließlich die Proliferation gefördert wird. Des Weiteren induziert die Aktivierung des Wachstumshormonrezeptors (GH-R) die Expression von GPR30. Wir haben im auslaufenden Projekt 2 Strategien überprüft, um GPR30 als therapeutisches Ziel für das TNBC zu nutzen. Die 1. Strategie war die direkte Hemmung von GPR30, die 2. Strategie war die Hemmung der GPR30 Expression über 3 verschiedene Wege. 1.) Nicht nur Östradiol, sondern auch Antiöstrogene fördern über GPR30 das Wachstum von TNBCs. Estriol hingegen erwies sich als effizienter Hemmstoff für GPR30. Die GPR30 Hemmung führte zu einer deutlichen Verminderung der Stimulation der EGF-R Signalwege und damit der Proliferation. Aufgrund seiner geringen Löslichkeit kommt Estriol aber leider nicht als geeigneter Inhibitor für eine klinische Anwendung in Frage. Bessere GPR30 Antagonisten müssen entwickelt werden. 2.) Die Hemmung der EGF-R Tyrosinkinase durch Gefitinib, die Aktivierung einer Tyrosinphosphatase durch GnRH Analoga sowie die Hemmung des GH-R führten zu einer deutlichen Reduktion der GPR30 Expression. Nach den bisherigen Ergebnissen erscheint eine Kombination aus der Hemmung des EGF-Rezeptors und des GH-R am vielversprechendsten. In dieser Richtung möchten wir weiterforschen, um durch unsere Ergebnisse neue Wege zur Verbesserung der Behandlung des TNBC aufzuzeigen. Des Weiteren sollen die Ergebnisse in vivo überprüft werden, um klinische Studien vorzubereiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Günter Emons