Membrane bound estrogen receptor GPR30 as therapeutic target for the triple-negative breast cancer (TNBC)
Final Report Abstract
Das triple-negative Mammakarzinom unterscheidet sich von den anderen Unterformen des Brustkrebses darin, dass es den im Zellkern wirkenden Östrogenrezeptor α (ERα) nicht exprimiert und daher nicht auf eine Antihormontherapie reagiert. Dennoch haben wir festgestellt, dass das Wachstum der triple-negativen Brustkrebszellen durch das Östrogen 17β-Östradiol gefördert wird. Verantwortlich für diesen Östrogeneffekt ist der neue, noch wenig bekannte, in der Zellmembran verankerter Östrogenrezeptor GPR30, auch GPER genannt, der für die schnellen, nicht-genomischen Effekte von Östrogenen verantwortlich ist. GPR30 wird in triple-negativen Brusttumoren besonders stark exprimiert. Ziel des von uns durchgeführten DFG-Projekts war es, diesen membranständigen Östrogenrezeptor zu inaktivieren und die Auswirkungen dieser Inaktivierung in triple-negativen Brustkrebszellen zu untersuchen. Einerseits wurden die bereits bekannten Hemmstoffe G15 und Östriol verwendet, die zu einer pharmakologischen Hemmung von GPR30 führen. Als zweite Möglichkeit wurden die Auswirkungen eine Reduktion der GPR30-Expression auf das Wachstum der triple-negativen Brustkrebszellen untersucht. Mit der Anwendung der pharmakologischen Hemmstoffe G15 und Estriol konnte in der Zellkultur zwar eine deutliche Hemmung der Wachstumstimulation in den triple-negativen Brustkrebszellen erreicht werden, jedoch waren die notwendigen Konzentrationen dieser Substanzen so hoch, dass diese Konzentrationen in der klinischen Anwendung nicht erreicht werden können. Aus diesem Grund haben wir uns im weiteren Verlauf der Untersuchungen darauf konzentriert, durch die Behandlung mit bestimmten Hemmstoffen, die Expression des membranständigen Östrogenrezeptors GPR30 in den triple-negativen Brustkrebszellen zu senken, damit die östrogene Wachstumsstimulation unterbrochen wird. Aus der Literatur gab es Hinweise, dass die Expression von GPR30 sowohl vom EGF-Rezeptor als auch von Wachstumshormon-Rezeptor abhängig ist. In drei verschiedenen triple-negativen Brustkrebszelllinien wurde deshalb die Expression von GPR30 durch die Behandlung mit dem Hemmstoff des EGF-Rezeptors Gefitinib und dem Hemmstoff des Wachstumshormonrezeptors Somavert gesenkt. Mit Gefitinib wurde je nach Zelllinie eine Reduktion der GPR30 Expression um 68% bis 85% erreicht. Mit Somavert konnte die GPR30 Expression um 42% bis 56% gesenkt werden. Diese Verringerung der GPR30 Expression führte in den untersuchten triple-negativen Brustkrebszellen zu einer nahezu vollständigen Hemmung der Wachstumsstimulation durch 17β-Östradiol. Die Untersuchung verschiedener Signaltransduktionswege in den triplenegativen Brustkrebszellen zeigte, dass die Effekte von Gefitinib und Somavert spezifisch für eine Inaktivierung von GPR30 sind. Der Vorteil einer Behandlung der triple-negativen Brustkrebszellen mit Gefitinib und/oder Somavert besteht auch darin, dass beide Substanzen bereits in anderen Tumorsystemen klinisch erprobt sind und eingesetzt werden. Sowohl das Nebenwirkungsspektrum als auch die maximal tolerierten Konzentrationen dieser Substanzen sind bekannt. Die von uns eingesetzten Konzentrationen von Gefitinib und Somavert liegen beide im Bereich der Konzentrationen, die bereits klinisch eingesetzt wurden. Es erscheint uns sinnvoll, auch Kombinationen beider Substanzen einzusetzen, um noch stärkere Effekte zu erreichen.
Publications
- (2018) Inhibition of growth hormone receptor by Somavert reduces expression of GPER and prevents growth stimulation of triple-negative breast cancer by 17β-estradiol. Oncology letters 15 (6) 9559–9566
Girgert, Rainer; Emons, Günter; Gründker, Carsten
(See online at https://doi.org/10.3892/ol.2018.8521) - The role of gonadotropin-releasing hormone in cancer cell proliferation and metastasis. Front Endocrinol. 8: 187 (2017)
C. Gründker and G. Emons
(See online at https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00187) - Inhibition of GPR30 by estriol prevents growth stimulation of triple-negative breast cancer cells by 17β-estradiol. BMC Cancer 14: 935 (2014)
R. Girgert, G. Emons, C. Gründker
(See online at https://doi.org/10.1186/1471-2407-14-935) - Estrogen receptor β selective agonists reduce invasiveness of triple-negative breast cancer cells. Int. J, Oncol. 46: 878-884 (2015)
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(See online at https://doi.org/10.3892/ijo.2014.2778) - 17β-estradiol-induced growth of triple-negative breast cancer cells is prevented by the reduction of GPER expression after treament with gefitinib. Oncol. Rep. 37: 1212-1218 (2017)
R. Girgert, G. Emons, C. Gründker
(See online at https://doi.org/10.3892/or.2016.5306)
