Toll-like Rezeptoren: Ziele der herpesviralen Immun-Evasion?

• Antragstellerin: Professorin Dr. Melanie Brinkmann
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 21889724

Herpesviren etablieren lebenslange, persistierende Infektionen und haben während Jahrzehntausenden der Koevolution mit ihren Wirten Mechanismen hervorgebracht, um der Eliminierung durch das Wirtsimmunsystem zu entgehen. Für die Existenz von Strategien der Herpesviren, die durch Toll-like Rezeptoren (TLRs)-vermittelte angeborene Immunantwort zu modulieren, gibt es folgende Indizien: (i) Die Herpesviren Humanes Cytomegalievirus (HCMV), Murines Cytomegalievirus (MCMV) und Herpes Simplex Virus-1 (HSV-1) können die Funktion von dendritischen Zellen negativ beeinflussen, was zu einer eingeschränkten T-Zell Antwort führt, (ii) CD8+ T-Zellen sind essentiell für die Kontrolle der HCMV Infektion, (iii) Toll-like Rezeptoren werden in dendritischen Zellen exprimiert und spielen, wie erst seit kurzer Zeit bekannt, eine zentrale Rolle bei der Immunantwort gegen die Herpesviren HCMV, MCMV und HSV-1. Der Mechanismus, mit dem HCMV, MCMV und HSV-1 die Funktion dendritischer Zellen beeinflussen, ist bislang nicht geklärt. Daher werden wir in diesem Projekt erarbeiten, ob Herpesviren in dendritischen Zellen in die durch TLRs-vermittelte Immunantwort negativ regulierend eingreifen können, und wenn ja, durch welche Mechanismen. Dazu werden wir (i) die subzelluläre Lokalisation und Transportprozesse von TLR-Fluoreszenzfusionsproteinen bei der herpesviralen Infektion in dendritischen Zellen von TLR-knockout Mäusen mittels ¿live cell microscopy untersuchen, und (ii) die Interaktion von Virus-infizierten dendritischen Zellen mit Antigen-spezifiscnen CD8+ T-Zellen charakterisieren. Unter Verwendung von HCMV, MCMV oder HSV-1 ¿bacterial artificial chromosome (BAG) Mutanten wollen wir die viralen Gene identifizieren, die potentiell mit der TLR-vermittelten Immunantwort interferieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professor Dr. Martin Messerle; Professorin Dr. Beate Sodeik
• Gastgeber: Professor Dr. Hidde L. Ploegh, Ph.D.