Untersuchungen zur Rolle des mitochondrialen CLPXP Komplexes bei der Proteinqualitätskontrolle, Alterung und Entwicklung von Podospora anserina

• Antragsteller: Professor Dr. Heinz Dieter Osiewacz
• Fachliche Zuordnung: Zell- und Entwicklungsbiologie der Pflanzen ; Biochemie und Biophysik der Pflanzen
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 220023061

Die biologische Funktion des in der Mitochondrien-Matrix lokalisierten CLPXP-Protease-Komplexes ist bislang unzureichend aufgeklärt. In Hefe fehlt CLPP zwar, aber CLPX wird mit einigen mitochondrialen Reaktionswegen in Verbindung gebracht, wie z. B. der Aufrechterhaltung der mitochondrialen Genomintegrität. Bei Caenorhabditis elegans wurde gezeigt, dass CLPXP an der UPRmt, der zellulären Antwort auf ungefaltete mitochondriale Proteine, beteiligt ist. In Säugern wird diese Beteiligung aber kontrovers diskutiert. Allerdings wurde kürzlich eine Funktion von CLPP bei der Kontrolle des Energiemetabolismus in Zusammenhang mit akuter myeloische Leukämie beobachtet. Um mehr über die Funktion dieses Proteinkomplexes zu erfahren, etablierten wir eine Technik zur Identifikation von Substraten und Interaktionspartnern in dem pilzlichen Alternsmodell Podospora anserina. Die so identifizierten Proteine legen überzeugend eine Rolle von PaCLPXP bei der Kontrolle des zellulären Energiemetabolismus nahe. Hinzu kommt, dass der Verlust von Komponenten des Komplexes zur Lebensspannenverlängerung und Autophagie-Induktion führt. Das Hauptziel des vorgeschlagenen Fortsetzungsantrages ist die Aufklärung des Mechanismus der zur Autophagie-Induktion führt und die Aufschlüsselung der Rolle von PaCLPXP hierbei. Basierend auf unseren Vorarbeiten planen wir, (i) potenzielle Transkriptionsregulatoren zu identifizieren, die am PaCLPXP-abhängigen Mitochondrien-zu-Kern-Signal beteiligt sind und (ii) ausgewählte Substrate und Interaktionspartner von PaCLPXP zu charakterisieren. Im Detail werden wir die Rolle von Transkriptionsfaktoren untersuchen, die in einer Transkriptom-Studie als durch PaCLPXP reguliert gefunden wurden. Zusätzlich werden wir die Rolle von PaCLPXP bei der Kontrolle des zellulären Energiemetabolismus ermitteln, indem wir die Aktivität von Schlüsselenzymen und die Menge relevanter Metaboliten im Wildtyp und PaClpXP-Mutanten bestimmen. Von diesen Studien erwarten wir wichtige neue interessante Informationen bezüglich der biologischen Funktion des mitochondrialen CLPXP-Komplexes, die es ermöglichen, die Bedeutung des Komplexes als Teil des zellulären Netzwerkes zur Kontrolle der zellulären Homöostase einzuschätzen. Dieses Netzwerk ist von herausragender Bedeutung für die normale Entwicklung und die Ausbildung einer möglichst langen gesunden Lebensspanne in biologischen Systemen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen