Funktionelle Auswirkungen von Ryanodinrezeptormutationen auf die elektromechanischen Kopplung

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Werner Melzer
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 22073774

Im Skelettmuskel ist die Triade aus transversalem Tubulus (TT) und Terminalzisternen des sarkoplasmatischen Reticulums (SR) der Ort der spannungsgesteuerten Ca-Freisetzung, dem initialen Schritt der elektromechanischen Kopplung. Der Ca-Freisetzungskanal des SR (Ryanodinrezeptor, RyR1) bezieht seine Spannungsabhängigkeit aus der allosterischen Interaktion mit der ¿1S-Untereinheit des Dihydropyridinrezeptors (DHPR) der TT-Membran. ¿1S und RyR1 sind mit weiteren Proteinen assoziiert, deren genaue Funktionen noch unvollständig erforscht sind. RyR1 ist außerdem Zielort einer Vielzahl von Mutationen, die beim Menschen Maligne Hyperthermie (MH) verursachen, eine lebensbedrohliche metabolische Überaktivität der Skelettmuskulatur bei bestimmten Formen der Narkose. Ein Teil der RyR1-Mutationen ist verantwortlich für Central Core Disease (CCD), eine Myopathie mit charakteristischen Strukturveränderungen in zentralen Bereichen der Skelettmuskelfasern. Im Mittelpunkt dieses Projekts steht die Untersuchung der physiologischen Auswirkungen von gezielten Proteinveränderungen im sonst intakten Funktionsgefüge der elektromechanischen Kopplung. Eine von uns entwickelte Methode macht erstmals isolierte adulte Skelettmuskelfasern der Maus für quantitative Bestimmungen der Kalziummobilisierung unter Voltage-Clamp-Bedingungen zugänglich und damit für spezifische Struktur-Funktions-Untersuchungen an der ausdifferenzierten Skelettmuskulatur. In Zusammenarbeit mit nationalen und internationalen Kooperationspartnern wollen wir dieses Know-How auf genetisch veränderte Mäuse anwenden. Ein zentrales Ziel des Vorhabens ist es, RyR1-Mutationen, die beim Menschen Central Core Disease verursachen, im Hinblick auf Änderungen der elektromechanischen Kopplung zu studieren. Weiterhin ist unser Ziel, aufzuklären, welche Bedeutung zwei skelettmuskelspezifische Triaden-Proteine, die ¿1-Untereinheit des DHPR und JP-45, ein mit RyR1 kolokalisiertes Polypeptid der SR-Membran, für die elektromechanische Kopplung besitzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen