The role of DNA-Methyltransferase1 in cortical GABAergic interneuron differentiation, development and function
Final Report Abstract
Zusammenfassend hat dieses Projekt einen wichtigen Beitrag dazu geleistet, die Subtypenspezifische Entwicklung kortikaler Interneurone aufzuklären. Wir konnten übergeordnete Genregulationsnetzwerke identifizieren, welche nicht nur die Zelltyp-spezifische sondern auch Entwicklungsphasen-spezifische Reifung kortikaler Interneurone reguliert. Tatsächlich reprimiert DNMT1 in frühen emigrierenden POA-Interneuronen eine Vielzahl von Genen, welche für spätere Phasen der Migration und Differenzierung wichtig zu sein scheinen. Beispielsweise unterdrückt DNMT1 die Expression von Tjp1, welches mit Connexin43 interagiert und eine Rolle bei dem Switch von der tangentialen zur radialen Migration im Kortex ist. Daher soll in einem Nachfolgeprojekt zusammen mit Christin Métin (INSERM, Paris) die Phasenspezifische Funktion von DNMT1 bei der Regulation diesen tangential zu radialen Switches im Migrationsmodus untersucht werden, wofür bei der DFG im Rahmen des ANR/DFG Förderprogramm für deutsch-französische Forschungsprojekte ein Antrag eingereicht wurde. Dies ist ein kritischer Moment bei der Interneuronen-Entwicklung, weil er letztlich maßgeblich über die Dichte kortikaler Interneurone in den verschiedenen kortikalen Arealen bestimmt. Außerdem hat die im Rahmen dieses Projektes durchgeführte Einzelzelltranskriptomanalyse gezeigt, dass DNMT1 auch in post-mitotischen Interneurone der MGE exprimiert wird. Vorläufige Experimente deuten darauf hin, dass hier die DNA-Methylierungsabhängige Aktivität relevant für deren Migrationsregulation zu sein scheint, was wir weiterführend untersuchen möchten. Hierfür ist bereits ein Sachmittelantrag bei der DFG eingereicht wurden. Diverse Studien verfolgen die Stammzell-basierte Differenzierung inhibitorischer Interneurone sowie deren Transplantation in adulten Kortizes als einen potentieller Therapieansatz für Interneuronopathien in der regenerativen Medizin. Hierfür ist jedoch die detaillierte Aufklärung der der Differenzierung und Entwicklung zu Grunde liegenden regulatorischen Mechanismen relevant. In diesem Kontext ist das abgeschlossene sowie die Nachfolgeprojekte angesiedelt. Auch bilden diese Studien die Grundlage für mögliche epigenetisch-basierte Therapieansätze.
Publications
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(2016) The DNA Methyltransferase 1 (DNMT1) Controls the Shape and Dynamics of Migrating POA-Derived Interneurons Fated for the Murine Cerebral Cortex. Cerebral Cortex 2017 Dec 1;27(12):5696-5714
Pensold D, Symmank J, Hahn A, Lingner T, Salinas-Riester G, Downie B, Ludewig F, Rotzsch A, Haag N, Andreas N, Schubert K, Hübner C, Pieler T, Zimmer G
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(2018) Diverse facets of cortical interneuron migration regulation-Implications of neuronal activity and epigenetics; Brain Research
Zimmer-Bensch G
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(2018) DNMT1 modulates interneuron morphology by regulating Pak6 expression through crosstalk with histone modifications. Epigenetics, 2018 Jun 18
Symmank J, Bayer C, Schmidt C, Hahn A, Pensold D and Zimmer-Bensch G
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Functional implications of dynamic DNA methylation for the developing, aging and diseased brain (Book Chapter), The DNA, RNA, and Histone Methylomes, Volume 9 (2019), Editors: Stefan Jurga and Jan Barciszewski; Springer
Zimmer-Bensch G
