Die Rolle des Arylhydrocarbonrezeptors in der Entstehung und Aufrechterhaltung der oralen Toleranz

• Antragstellerin: Professorin Dr. Charlotte Esser
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 221398890

In diesem Projekt soll die funktionale Rolle des Arylhydrocarbonrezeptors (AhR) bei der Etablierung und Aufrechterhaltung der oralen Toleranz (OT) im Mausmodell untersucht werden. OT ist eine lebenswichtige Funktion des Immunsystems, die sicherstellt, dass gegen Proteine, die mit der Nahrung aufgenommen werden, keine Immunantwort ausgelöst wird. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass eine Aktivierung des AhR in Mäusen durch verfüttertes 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD, einem hochaffinen, chemisch stabilen Liganden des AhR) die orale Toleranz destabilisiert und sie letztlich durchbricht. Als Ursache machten wir eine Veränderung der Zytokinsekretion der migratorischen dendritischen Zelle des Darms und damit gekoppelt eine Änderung in der Balance regulatorischer T Zellen aus. Umgekehrt konnten wir für AhR-defiziente Mäuse eine Beeinträchtigung der oralen Toleranz zeigen, der offenbar andere Mechanismen zugrunde liegen. So sind in AhR-defizienten Mäusen die darmspezifischen TCRgamma-delta T-Zellen des Darms, denen eine regulatorische Funktion zugeschrieben wird, reduziert. Ob auch andere Liganden des AhR, insbesondere niedermolekulare Bestandteile pflanzlicher Nahrung, Effekte auf die OT haben, ist unklar. Pflanzen enthalten zahlreiche AhR-Liganden aus den Gruppen der Indole oder Polyphenole. Zahlreiche dieser Stoffe, z.B. Indol-3-Carbinol, Quercetin oder Epigallocatechingallat, werden als Nahrungsergänzungsmittel kommerziell vertrieben. Wir wollen nun analysieren ob anstelle des toxischen TCDD auch AhR Liganden, die in Pflanzen vorkommen und Bestandteil täglicher Nahrung sind, die orale Toleranzausprägung beeinflussen, und ob/wie dies sich auf Lebensmittelallergien auswirkt. Im zweiten Teil des Projektes sollen, insbesondere durch den Einsatz von konditionalen Knock-out Mausmodellen, die Zellen und zellulären Mechanismen identifiziert werden, die für die AhR-abhängige Modulation der OT verantwortlich sind. Wir erwarten uns aus diesem Projekt ein besseres Verständnis der Rolle des AhR im Darmimmunsystem. Die Daten sind auch Voraussetzung für eine mögliche therapeutische oder präventive Nutzung der AhR-Abhängigkeit von OT bei Lebensmittelallergien oder in Bezug auf mögliche Therapieansätze gegen Autoimmunkrankheiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen