Untersuchung des Wirkungsmechanismus von klassischen antiproliferativen Zytostatika mittels intravitaler Mikroskopie in Mäusen

• Antragsteller: Dr. Stefan Florian
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 221468111

Trotz jahrzehntelanger Anstrengungen, Chemotherapie effizienter zu machen bleibt Krebs eine der Haupttodesursachen in unserer Gesellschaft. Kontinuierlicher Fortschritt in unserem Verständnis von Tumorbiologie hat die Entwicklung von "zielgerichteten" Chemotherapeutika ermöglicht, die spezifische molekulare Defekte von Tumorzellen ausnützen. Trotzdem bleiben klassische, unspezifische zytotoxische Medikamente auch heute die wichtigsten und am breitesten wirksamen Chemotherapeutika. Diese wurden empirisch aufgrund ihrer Antitumorwirkung entdeckt. In den 1970er Jahren in Zellkulturexperimenten und Leukämiemodellen entwickelte Theorien postulieren, dass solche "Zytostatika" wirken indem sie proliferierende Zellen, unabhängig von ihrer Malignität, angreifen. In den letzten Jahren gezielt auf antiproliferative Wirkung hin optimierte neu entwickelte Medikamente haben sich jedoch als weniger wirksam als die klassischen Zytostatika erwiesen, was nahelegt, dass der Wirkungsmechanismus dieser Medikamente immernoch nicht verstanden ist.Ich werde mittels Echtzeitvideoaufnahmen in Mäusen den Wirkungsmechanismus von zytotoxischen Medikamenten untersuchen. Intravitale Mikroskopie durch ein in die Haut eingebautes Sichtfenster werden es dabei ermöglichen, direkt die Wirkung von verabreichten Zytostatika auf transplantierte subkutane Tumoren zu beobachten. Ich werde genetisch veränderte Tumorzelllinien verwenden, die es ermöglichen den Zellzyklus- und Proliferationsstatus einzelner Zellen direkt zu beobachten.So werde ich das antiproliferative Modell in soliden Tumoren in vivo testen und versuchen zu verstehen, ob alternative Faktoren wie eine Wirtsimmunreaktion oder spezifische genetische Defekte der Tumorzellen notwendig für den therapeutischen Erfolg sind. Dies wird sowohl unser Verständnis der Tumorbiologie und Wirt-Tumor Wechselwirkungen erweitern als auch hoffentlich den Weg zu einer rationalen statt empirischen Entwicklung von neuen, effektiveren Zytostatika ebnen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Timothy Mitchison