The role of B cells in the inflamed central nervous system: antigen presentation and phenotype-related migration
Final Report Abstract
Viele Studien deutet darauf hin, dass B-Zellen eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Multiplen Sklerose (MS) zukommt. Verschiedene Wirkstoffe, die ganz oder teilweise auf B-Zellen wirken, sind derzeit in klinischer Erprobung. Insbesondere Studien, bei denen Antikörpern gegen das CD20-Molekül B-Zellen depletieren, haben sehr erfolgsversprechende Ergebnisse bei der Behandlung der schubförmigen MS erzielt. Zur Verbesserung der gegen B-Zellen gerichteten Therapien ist ein grundliegendes Verständnis ihrer Funktion nötig. Welche der vielseitigen Eigenschaften der B-Zellen bei der MS-Pathogenese von Bedeutung sind und wo, im Zielorgan (Zentrales Nervensystem, ZNS) oder in peripheren lymphatischen Organen, ihre potentiell pathogenen Funktionen zum Tragen kommen, ist noch unzureichend bekannt. In diesem Projekt wurden Teilaspekte dieser Fragen in einem Mausmodell der MS, der experimentellen autoimmunen Encephalomyelitis (EAE), untersucht. So überprüften wir die Wirksamkeit von therapeutisch eingesetztem anti-CD20-Antikörper in der EAE und stellten fest, dass die lokale (intrathekale) Applikation B-Zellen im ZNS wirksamer depletierte als die systemische Gabe. Gleichsam war auch der therapeutische Effekt auf die EAE-Symptome etwas ausgeprägter. Dies ist ein indirekter Hinweis daraut dass 1.) B-Zellen im ZNS eine pathogene Funktion haben und 2.) klinische Studien mit intrathekalem anti-CD20 z.B. in der sekundär chronisch-progredienten MS vielversprechend sein könnten. VLA-4, welches auf Leukozyten, einschließlich B-Zellen, exprimiert wird, stellt mit dem auf Endothelzellen des ZNS vorkommenden Interaktionspartner VCAM-1 einen wichtigen Weg dar, über den Leukozyten ins ZNS migrieren. Blockiert man VLA-4 unspeziflsch durch einen Antikörper (Natalizumab; ein sehr wirksames, zugelassenes MS-Therapeutikum), so führt dies zu einer deutlichen klinischen Besserung. Wir untersuchten in einem B-Zellabhängigen EAE-Modell, in dem VLA-4 selektiv auf B-Zellen fehlt, welche Bedeutung B-Zellen hierbei haben. Die Anzahl der ins ZNS migrierten B-Zellen nahm erheblich ab und war mit einer mäßigen aber signifikanten Reduktion der Krankheitsschwere verbunden. Sekundär stellten wir eine verminderte Rekrutierung von Effektorzellen, wie Th17-Zellen und Makrophagen, fest. Ursächlich hierfür ist vermutlich die fehlende Antigenpräsentierende Funktion der B-Zellen im ZNS. Unsere Ergebnisse tragen zum Verständnis der Rolle von B-Zellen im ZNS bei der EAE bei und lassen Rückschlüsse auf die Wirkweise von anti-CD20- und anti-VLA-4-Antikörpern in der MS zu.
Publications
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Endogenous myelin-specific antibodies mediate demyelination and trigger spontaneous CNS autoimmune disease in the absence of myelin-specific B cells. Abstract (Talk). 11th International Congress of Neuroimmunology, November 2012
Lehmann-Horn K, Hertzenberg D, Bernard CC, Zamvil SS, Hemmer B, Weber MS
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Developmental maturation of innate immune cell function correlates with susceptibility to central nervous system autoimmunity. Eur J Immunol. 2013 May 2
Hertzenberg D, Lehmann-Horn K, Kinzel S, Husterer V, Cravens PD, Kieseier BC, Hemmer B, Brück W, Zamvil SS, Stüve O, Weber MS
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Intrathecal anti-CD20 efficiently depletes meningeal B cells in CNS autoimmunity. Ann Clin Transl Neurol. 2014 Jul;1(7):490-6. Epub 2014 Jul 3
Lehmann-Horn K, Kinzel S, Feldmann L, Radelfahr F, Hemmer B, Traffehn S, Bernard CC, Stadelmann C, Brück W, Weber MS
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Limbic encephalitis with antibodies to LGH is associated with an active intrathecal B cell response. Abstract (Poster). 12th International Congress of Neuroimmunology, November 2014
Lehmann-Horn K, Irani SR, Wang S, Gelfand JM, Geschwind MD, Zamvil SS, von Büdingen HC
