Identifizierung des kardialen FGF23 Rezeptors und Charakterizierung seiner Rolle für das kardiorenale Syndrom und die kongestive Herzinsuffizienz

• Antragsteller: Dr. Alexander Grabner
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 222738104

Chronische Nierenerkrankungen (CKD) betreffen etwa 10-13% der europäischen Bevölkerung und erhöhen die Mortalität durch eine Zunahme kardiovaskulärer Erkrankungen (CVD). Die linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) ist ein bedeutsamer Mechanismus von CVD und betrifft bis zu 90% aller CKD Patienten. Fibroblast growth factor 23 (FGF23) ist ein Hormon, welches den Serumphosphatspiegel reguliert und bei CKD Patienten üblicherweise erhöht ist. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass erhöhte FGF23 Spiegel mit einer erhöhten Mortalität assoziiert sind. Als Mechanismus hierfür wurde eine Korrelation zwischen erhöhtem FGF23 und der vermehrten Prävalenz für eine LVH diskutiert. Ob FGF23 direkt an der Entstehung von CVD beteiligt, oder einfach ein Biomarker für kardiale Toxizität ist, konnte bisher nicht geklärt werden. Die Gruppe von Dr. Faul zeigte jedoch kürzlich, dass FGF23 in vitro Kardiozyten hypertrophieren lässt und in drei Tiermodellen direkt für die Entstehung von LVH verantwortlich ist. Mit diesem Forschungsantrag soll nun der kardiale FGF23 Rezeptor identifiziert werden. Vorangegangene Experimente konnten zeigen, dass FGF23 direkt FGF Rezeptoren (FGFR) in Kardiozyten aktiviert und prohypertrophe Signalwege induziert. Speziell FGFR4 scheint in diesem Prozess involviert zu sein. Die exakte FGFR Isoform soll nun mit zwei transgenen Mausmodellen charakterisiert werden: Das erste führt zu einer FGF23 unabhängigen konstitutiven Aktivierung der FGFR Signaltransduktion, das zweite zu einer Deletion des FGFR, der das hypertrophe Wachstum von Kardiozyten verursacht. Sollte es möglich sein zu zeigen, dass FGF23 direkt eine LVH verursacht, müsste eine Reduktion der FGF23 Werte im klinischen Alltag diskutiert werden, um das Fortschreiten von CVD zu minimieren und das Überleben von CKD Patienten zu erhöhen. Darüber hinaus könnte eine Analyse des kardialen FGF23 Rezeptors zur Entwicklung neuer Medikamente für die pharmakologische Intervention bei LVH in CKD führen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Christian Faul