Analysis of NPPI and ABCC6 function and shared pathogenic pathways in generalized arterial calcification of infancy (GACI) and pseudoxanthoma elasticum (PXE)

• Applicant: Professor Dr. Frank Rutsch
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2012 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 223532929

Die Mechanismen arterieller Kalzifikationen sind weitgehend unbekannt. Wir identifizierten krankheitsverursachende Mutationen im Gen der Ekto-Nukleotid Pyrophosphatase/ Phosphodiesterase 1 (NPPI), einem Pyrophosphat (PPj)-generierenden Enzym, in mehr als 75% der Fälle mit generalisierter infantiler Arterienkalzifikation (GACI). Wir wiesen eine regulatorische Rolle von NPPI in der Atherogenese und PIaquekalzifikatlon im Rahmen der Atherosklerose nach. Wir konnten zeigen, dass ABCC6, ein Gen, das bei Pseudoxanthoma elasticum (PXE) häufig mutiert ist, auch bei einem Teil der Patienten mit GACI mutiert ist und dass EWPPt-M Uta tionen auch PXE verursachen können. Wir vermuten daher, dass ENPPI und ABCC6 ein gemeinsames pathophysiologisches System zur Suppression ektoper Kalzifikationen nutzen. Wir werden die funktionelle Bedeutung verschiedener Mutationen in ENPPI und ABCC6 durch Transfektion mutierter Konstrukte untersuchen (RNA- und Proteinexpression, subzelluläre Lokalisation, Enzymaktivität bzw. Tran sportaktiv ität). Wir werden die Hypothese testen, dass Mitglieder des extrazellulären ATP-Degradations-Systems, wie AMP, Adenosin und PPj die Kalzifikation in vitro modulieren. Wir werden weiterhin Marker der Elastogenese und der osteogenen Differenzierung als Kandidaten für ein gemeinsames Downstream-System testen. Schließlich werden wir die Rolle von ABCC6 in der Regulation der atherosklerotischen PIaquekalzifikatlon untersuchen. Dieses Projekt wird die Mechanismen arterieller Kalzifikation weiter aufklären und molekulare Angriffspunkte für Therapie und Prävention kalzifizierender vaskulärer Erkrankungen und PXE identifizieren.

• DFG Programme: Research Grants