CXCL12-abhängige Entwicklung neuronaler Strukturen unter der Kontrolle des atypischen Chemokinrezeptors CXCR7

• Antragsteller: Professor Dr. Ralf Stumm
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 225008604

• Erstellungsjahr: 2021

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Atypische Chemokinrezeptoren (ACKR) bilden eine neue Unterfamilie der heptahelikalen Rezeptoren. Ihre Hauptfunktion ist es, durch schnelle Endozytose Chemokinliganden in das Zellinnere aufzunehmen, wo diese dann abgebaut werden. Basierend auf Zellkulturbefunden wird berichtet, dass ACKR über beta-Arrestin downstream Signale erzeugen. Da ACKR keine heterotrimeren G Proteine zur Signaltransduktion verwenden, gelten sie als Prototypen für das arrestin-biased signaling. Auch bei der Hauptfunktion der ACKR– der Endozytose ihrer Liganden – gilt beta-Arrestin als wichtigster Vermittler - hier zur Endozytosemaschinerie. Die feste Bindung des beta-Arrestins am aktivierten Rezeptor erfordert üblicherweise die Rezeptorphosphorylierung. Wir haben die Frage gestellt, ob sich das oben beschriebene Konzept, welches auf Zellkulturexperimenten fußt, in vivo bestätigen lässt. Dazu haben wir das Zusammenspiel des konventionellen Chemokinrezeptors Cxcr4 und des ACKR Ackr3 bei der Regulation der Interneuronmigration im embryonalen Cortex cerebri untersucht. Zusammen mit dem gemeinsamen Ligand Cxcl12 bilden diese Rezeptoren das wichtigste chemotaktische Signalmodul für die Interneuronmigration. Mit einer Reihe genetischer Mausmodelle zeigen wir, dass hierbei die Cxcl12-Aufnahme die wichtigste Funktion des Ackr3 ist. Wenn der Ackr3 so mutiert wird, dass er nicht mehr phosphoryliert werden kann, entfernt er kaum noch Cxcl12. Durch das Zuviel an Cxcl12 wird der chemotaktische Rezeptor Cxcr4 in Interneuronen überstimuliert, internalisiert und lysosomal abgebaut, sodass kein Cxcl12/ Cxcr4 signaling mehr erzeugt werden kann. Dies führt zu den gleichen Migrationsdefekten wie die Überexpression oder das Ausschalten von Cxcl12. Überraschend ist, dass die Funktion des Ackr3 völlig unabhängig von beta-Arrestin ist. Auch die Cxcl12-induzierte Internalisierung und Herabregulation des Cxcr4 benötigt kein beta-Arrestin. Zudem führt beta-Arrestindefizienz nicht zu Interneuronmigrationsdefekten. In unserem in vivo Modell ist beta-Arrestin für die Rezeptorendozytose verzichtbar, und auch das beta-Arrestin-signaling – sollte es existieren – spielt keine Rolle. Unsere Ergebnisse entkoppeln erstmals die Funktion der Rezeptorphosphorylierung vom beta-Arrestin. Wir zeigen weiterhin, dass Ackr3 die postnatale Neurogenese im Gyrus dentatus beeinflusst, sowie die Wanderung der GnRH-Neurone. Die thalamo-kortikale Bahn wird zwar durch Cxcr4 gefördert – entwickelt sich aber unabhängig von Ackr3. Wir liefern die ersten schlüssigen Beweise dafür, dass Ackr3 in Säugetieren als Cxcl12-entfernender Rezeptor fungiert.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• G Protein-Coupled Receptor Kinase 3 and Protein Kinase C Phosphorylate the Distal C-Terminal Tail of the Chemokine Receptor CXCR4 and Mediate Recruitment of β-Arrestin. Mol Pharmacol. 2017 Jun;91(6):554-566
  Luo J, Busillo JM, Stumm R, Benovic JL
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1124/mol.116.106468)
• CXCL12- mediated feedback from granule neurons regulates generation and positioning of new neurons in the dentate gyrus. Glia. 2018 Aug;66(8):1566-1576
  Abe P, Wüst HM, Arnold SJ, van de Pavert SA, Stumm R
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/glia.23324)
• ACKR3 Regulation of Neuronal Migration Requires ACKR3 Phosphorylation, but Not β- Arrestin. Cell Rep. 2019 Feb 5;26(6):1473-1488.e9
  Saaber F, Schütz D, Miess E, Abe P, Desikan S, Ashok Kumar P, Balk S, Huang K, Beaulieu JM, Schulz S, Stumm R
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.01.049)
• The atypical chemokine receptor 3 interacts with Connexin 43 inhibiting astrocytic gap junctional intercellular communication. Nat Commun. 2020 Sep 25;11(1):4855
  Fumagalli A, Heuninck J, Pizzoccaro A, Moutin E, Koenen J, Séveno M, Durroux T, Junier MP, Schlecht-Louf G, Bachelerie F, Schütz D, Stumm R, Smit MJ, Guérineau NC, Chaumont-Dubel S, Marin P
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41467-020-18634-y)
• Chemokine signaling is required for homeostatic and injury-induced neurogenesis in the olfactory epithelium. Stem Cells. 2021 Jan 20
  Senf K, Karius J, Stumm R, Neuhaus EM
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/stem.3338)