CXCL12-dependent development of neuronal structures under the control of the atypical chemokine receptor CXCR7
Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
Final Report Abstract
Atypische Chemokinrezeptoren (ACKR) bilden eine neue Unterfamilie der heptahelikalen Rezeptoren. Ihre Hauptfunktion ist es, durch schnelle Endozytose Chemokinliganden in das Zellinnere aufzunehmen, wo diese dann abgebaut werden. Basierend auf Zellkulturbefunden wird berichtet, dass ACKR über beta-Arrestin downstream Signale erzeugen. Da ACKR keine heterotrimeren G Proteine zur Signaltransduktion verwenden, gelten sie als Prototypen für das arrestin-biased signaling. Auch bei der Hauptfunktion der ACKR– der Endozytose ihrer Liganden – gilt beta-Arrestin als wichtigster Vermittler - hier zur Endozytosemaschinerie. Die feste Bindung des beta-Arrestins am aktivierten Rezeptor erfordert üblicherweise die Rezeptorphosphorylierung. Wir haben die Frage gestellt, ob sich das oben beschriebene Konzept, welches auf Zellkulturexperimenten fußt, in vivo bestätigen lässt. Dazu haben wir das Zusammenspiel des konventionellen Chemokinrezeptors Cxcr4 und des ACKR Ackr3 bei der Regulation der Interneuronmigration im embryonalen Cortex cerebri untersucht. Zusammen mit dem gemeinsamen Ligand Cxcl12 bilden diese Rezeptoren das wichtigste chemotaktische Signalmodul für die Interneuronmigration. Mit einer Reihe genetischer Mausmodelle zeigen wir, dass hierbei die Cxcl12-Aufnahme die wichtigste Funktion des Ackr3 ist. Wenn der Ackr3 so mutiert wird, dass er nicht mehr phosphoryliert werden kann, entfernt er kaum noch Cxcl12. Durch das Zuviel an Cxcl12 wird der chemotaktische Rezeptor Cxcr4 in Interneuronen überstimuliert, internalisiert und lysosomal abgebaut, sodass kein Cxcl12/ Cxcr4 signaling mehr erzeugt werden kann. Dies führt zu den gleichen Migrationsdefekten wie die Überexpression oder das Ausschalten von Cxcl12. Überraschend ist, dass die Funktion des Ackr3 völlig unabhängig von beta-Arrestin ist. Auch die Cxcl12-induzierte Internalisierung und Herabregulation des Cxcr4 benötigt kein beta-Arrestin. Zudem führt beta-Arrestindefizienz nicht zu Interneuronmigrationsdefekten. In unserem in vivo Modell ist beta-Arrestin für die Rezeptorendozytose verzichtbar, und auch das beta-Arrestin-signaling – sollte es existieren – spielt keine Rolle. Unsere Ergebnisse entkoppeln erstmals die Funktion der Rezeptorphosphorylierung vom beta-Arrestin. Wir zeigen weiterhin, dass Ackr3 die postnatale Neurogenese im Gyrus dentatus beeinflusst, sowie die Wanderung der GnRH-Neurone. Die thalamo-kortikale Bahn wird zwar durch Cxcr4 gefördert – entwickelt sich aber unabhängig von Ackr3. Wir liefern die ersten schlüssigen Beweise dafür, dass Ackr3 in Säugetieren als Cxcl12-entfernender Rezeptor fungiert.
Publications
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