HCMV-Infektion von humanen trophoblastären Vorläuferzellen der Placenta: Analyse von Differenzierung, Proliferation und Zellschicksal

• Antragsteller: Dr. Martin Zydek
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 225607933

Das humane Zytomegalievirus (HCMV) ist die häufigste Ursache für kongenitale Infektionen und betrifft 0.5% der Geburten in Westeuropa und 1-3% in den USA. Die Gefahr der transplazentalen Übertragung von der Mutter auf das ungeborene Kind liegt bei 40-50%, wenn eine Primärinfektion mit HCMV im ersten Schwangerschaftstrimester auftritt. Bei 15% der betroffenen Kinder treten bleibende Schäden wie Schwerhörigkeit, Blindheit und geistige Behinderungen auf.Insbesondere aufgrund des engen Wirtsspektrums, welcher den Einsatz von Tiermodellen ausschließt, sind die Mechanismen der kongenitalen HCMV-Infektion weitgehen unbekannt. Unumstritten ist, dass HCMV plazentale Gewebe infiziert und deren Entwicklung beeinträchtigt, was zu Funktionseinschränkungen der Plazenta und damit zum gestörten Stofftransport zum Fetus führt.Ich schlage als Arbeitshypothese vor, dass die HCMV-verursachte Pathologie der Plazenta eine Folge von Entwicklungsstörungen ist, die durch die Inhibition der Differenzierung von villösen trophoblastären Vorläuferzellen, im Folgenden als Trophoblast Progenitor Cells (TBPC) bezeichnet, hervorgerufen wird. Vor kurzem wurden TBPC an der Universität von Kalifornien in San Francisco isoliert und als Zelllinie etabliert, was zum ersten mal eine Untersuchung der Auswirkungen von HCMV auf die Differenzierung und Proliferation dieser Zellen im humanen System ermöglicht. Vorversuche zeigen, dass humane TBPC permissiv für die Infektion mit einem klinischen HCMV-Stamm sind und ihre Infektion zur Dysregulation von Proteinen führt, die als Schlüsselregulatoren des Trophoblasten-Zellschicksals im Maus-Tiermodel beschrieben sind.Deshalb schlage ich vor, den Einfluss von HCMV auf die Differenzierung, Proliferation und das Zellschicksal von TBPC zu untersuchen und den zugrundeliegenden Mechanismus aufzuklären. Darüber hinaus möchte ich im Hinblick auf einen möglichen therapeutischen Ansatz überprüfen, ob mithilfe neuartiger humaner Antikörper die Infektion und damit ihre Effekte abgemildert oder gar verhindert werden können. Im Rahmen des Projekts sollen folgende konkrete Zielstellungen bearbeitet werden:1.) Bestimmung des Differenzierungsstatus von infizierten im Vergleich zu nicht infizierten TBPC (anhand beschriebener Differenzierungsmarker).2.) Untersuchung des Einflusses von HCMV auf Proliferation, den Zellzyklus und die Expression von Zellzyklus-Regulatoren, wie Zyklinen und Checkpoint-Kinasen, in TBPC.3.) Genaue Analyse des Einflusses von HCMV auf die Expression von Schlüsselregulatoren des Zellschicksals in TBPC.4.) Einsatz neuartiger humaner anti-HCMV-Antikörper mit dem Ziel die Infektion und die viralen Effekte auf Differenzierung und Proliferation von TBPC zu verhindern.Die Ergebnisse dieses Projekts werden Aufschluss über die Mechanismen der gestörten plazentalen Entwicklung bei kongenitalen HCMV-Infektionen geben und möglicherweise den Weg zu neuen therapeutische Strategien aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Leonore Pereira