Modulation der zellulären und humoralen Immunantwort auf unbeteiligte Modellantigene in wurminfizierten Mäuse

• Antragstellerin: Professorin Dr. Minka Breloer
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 225759336

Weltweit leidet jeder dritte Mensch unter Wurminfektionen. Parasitäre Würmer können chronische Infektionen etablieren, indem sie die Immunantwort ihrer Wirte unterdrücken. Diese Immunsuppression wirkt auch auf unbeteiligte Antigene und kann den Erfolg von Schutzimpfungen gefährden. Wir haben gezeigt, dass Impfungen gegen Modellantigene in wurminfizierten Mäusen wesentlich weniger Antikörper (AK) erzeugten als in gesunden Mäusen. Die Impfantwort wurde während akuten und chronischen Infektionen mit der Filarie Litomosoides sigmodontis unterdrückt und war auch bei einer Impfung 16 Wochen nach ausgeheilter Wurminfektion nicht wieder hergestellt. Die reduzierten AK-Antworten der B Zellen korrespondierten mit einer reduzierten Expansion von T Helferzellen. Auch transferierte Ovalbumin (OVA)-spezifische T Zellen expandierten in wurminfizierten Mäusen schlechter als in gesunden Mäusen. Im Rahmen dieses Folgeantrages wollen wir die klinische Relevanz der wurminduzierten Suppression von Impfantworten am Beispiel der Grippeimpfung untersuchen. Die saisonale Influenza verursacht jährlich bis zu 500.000 Todesfälle. Durch eine Schutzimpfung erzeugte neutralisierende AK verhindern die Infektion, während Influenza-spezifische T Zellen die Pathologie mildern und Kreuzprotektion vermitteln können. Im ersten Teil des Projekts werden wir die schützende AK-Antwort welche durch eine Impfung mit kommerziell erhältlichen Influenza Vakzinen erzeugt wird in gesunden und in wurminfizierten Mäusen vergleichen. Wir werden Menge und Isotypen der erzeugten AK messen und zusätzlich funktionelle Analysen der neutralisierenden Qualität der AK in vitro und des tatsächlichen Schutzes vor einer Influenzainfektion in vivo durchführen. Sollte der Impfschutz in wurminfizierten Mäusen kompromittiert sein, werden wir die Vakzinierungsstrategien durch medikamentöse Entwurmung vor der Impfung und/oder durch die Einführung von Impfverstärkern so verbessern, dass auch bei einer vorliegenden Wurminfektion schützende Immunität gegen eine Influenzainfektion erzeugt werden kann. Im zweiten Teil des Projektes werden wir den Einfluss einer Wurminfektion auf die Expansion und Funktion von T Zellen im Influenza Modell untersuchen. Dazu werden wir die schützende Kapazität von OVA-spezifischen CD4+ und CD8+ T Zellen nach Expansion in wurminfizierten und gesunden Mäusen während einer Infektion mit einem OVA-transgenen Influenza Stamm analysieren. Da wir bereits gezeigt haben, dass der negative Korezeptor BTLA die schützende Immunantwort gegen Wurminfektionen dämpfen kann, werden wir nun den Beitrag BTLA-vermittelter Signale zur Suppression von Impfantworten in wurminfizierten Mäusen untersuchen. Wir erwarten durch dieses Projekt unser Verständnis der klinisch relevanten Mechanismen welche die wurminduzierte Störung von Impfantworten vermitteln zu vertiefen und Vakzinierungsstrategien zu entwickeln, die auch in wurminfizierten Individuen schützende Immunität erzeugen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen