Die Bedeutung der Her-Rezeptor-Liganden für die Resistenz gegen Trastuzumab und Cetuximab im Magenkarzinom

• Antragstellerin: Dr. Julia Esther Kneißl
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 225898597

Die therapeutischen Optionen für das Magenkarzinom sind limitiert. Maßgeblich an der Regulation Tumor-relevanter Prozesse beteiligt sind die Her-Rezeptoren, deren Aktivität über eine Liganden-Bindung gesteuert wird. Diese Rezeptoren liegen häufig in Tumoren überexprimiert vor und stellen damit einen idealen Angriffspunkt für die therapeutische Intervention dar. Die gegen Her-Rezeptoren gerichteten monoklonalen Antikörper Trastuzumab und Cetuximab zeigen in Kombination mit Chemotherapeutika beim Magenkarzinom Wirksamkeit. Wie bei allen Tumor-Therapien besteht aber auch hier das Problem der Therapie-Resistenz. Neue Forschungsergebnisse aus anderen Tumorarten weisen immer deutlicher auf die wichtige Rolle der Her-Liganden bei der Vermittlung von Resistenzen gegen Cetuximab und Trastuzumab hin. Für das Magenkarzinom ist dieser Sachverhalt aber noch kaum erforscht. Dieses Projekt fokussiert sich deshalb darauf, im Rahmen umfangreicher in vitro-Studien an Magenkarzinom-Zelllinien die Bedeutung von fünf Her-Liganden (Amphiregulin, epidermaler Wachstumsfaktor, Heparin-bindender epidermaler Wachstumsfaktor, Heregulin, transformierender Wachstumsfaktor Alpha) für die Resistenz gegen Cetuximab- und Trastuzumab-haltige Therapien zu untersuchen. Zusätzlich soll die Steuerung der Ligandenexpression mit Schwerpunkt auf die Regulation durch microRNAs analysiert werden. Basierend auf diesen Ergebnissen sollen Optionen für eine therapeutische Intervention bei einer Liganden-basierten Trastuzumab- oder Cetuximab-Resistenz in in vitro-Experimenten untersucht werden.Schließlich soll die Übertragbarkeit der gewonnenen Erkenntnisse auf die Patienten-Situation überprüft werden. Neben der Untersuchung der prognostischen Bedeutung der Her-Liganden soll auch deren prädiktiver Wert für die Vorhersage der Cetuximab-Sensitivität oder -Resistenz durch Analyse von prätherapeutischen Tumorproben von Magenkarzinom-Patienten untersucht werden, die mit Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden. Zusammengefasst ist zu erwarten, dass dieses Projekt wesentliche, bisher fast vollständig fehlende Erkenntnisse über die Bedeutung der Her-Rezeptor-Liganden für die Resistenz gegen Trastuzumab und Cetuximab beim Magenkarzinom liefern wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen