Autoimmunity or tolerance induction: control of CD8 T cell-mediated immune reactions against CNS oligodencrocytes by local infection
Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology
Final Report Abstract
Im geförderten Projekt sind wir der Rolle von verschiedener Komponenten des angeborenen (TLRs/MYD88) und adaptiven (CD8 T-Zellen) im Modell von ODC-OVA Mäusen nachgegangen, in denen durch intrazerebrale Infektion mit einem das Autoantigen exprimerenden infektiösen Pathogen eine autoimmun-mediierte, entzündliche Demyelinisierung ausgelöst wird. Die Beobachtung, dass eine periphere, extrazerebrale Infektion mit demselben Pathogen keine neurologische Erkrankung auslöst, weist auf eine Beteiligung lokaler Faktoren in der Mikroumgebung des ZNS hin. Diese Hypothese konnte in den im Rahmen des Projektes durchgeführten Experimenten belegt werden, indem gezeigt wurde, dass sowohl das Pathogen (DactA LM) als auch das Autoantigen (Ovalbumin) im ZNS dem Immunsystem angeboten werden müssen, allerdings nicht in physisch gekoppelter Form, um die Erkrankung hervorzurufen. Die Beobachtung, dass TLR-Agonisten (TLR2+5+9, TLR7+9) das Bakterium substituieren können, weist darauf hin, dass Bakterien TLR-vermittelt die Immunreaktion bahnen. Entscheidend ist die MYD88-vermittelte Signaltransduktion des TLR-Signals. Schließlich konnte in Knochenmark-Chimären gezeigt werden, dass sowohl das radiosensitive als auch das radioresistente ZNS-Kompartiment zur Erkrankung beitragen. Diese Experimente demonstrieren die Bedeutung aktivierender Signale des angeborenen Immunsystems für durch Infektionen getriggerte entzündliche Demyelinisierungen des ZNS. Sie belegen, dass das angeborene Immunsystem die Mikroumgebung des ZNS über eine Infektion und die damit notwendige Erregerelimination informiert, die auch um den Preis einer lokalen Entmarkung initiiert wird.
Publications
- (2019): TLR signals license CD8 T cells to destroy oligodendrocytes expressing an antigen shared with a Listeria pathogen. In: European journal of immunology 49 (3), S. 413–427
Sanchez-Ruiz M, Polakos NK, Blau T, Utermöhlen O, Maier S, Brunn A, Montesinos-Rongen M, Hünig T, Deckert M
(See online at https://doi.org/10.1002/eji.201847834)
