Programmed dual targeted lipopolymeric delivery systems for cancer gene therapy
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zielgerichtete Einbringung von therapeutischen Genen in Tumore stellt eine wichtige Zielsetzung in der Entwicklung neuer Gentherapien zur Bekämpfung von Krebs dar. Im vorliegenden Chinesisch-Deutschen Kooperationsprojekt sollten dafür neue synthetische Formulierungen von Plasmid DNA (als Genträger) entwickelt werden. Im Projekt gelangt es, neue Formulierungen chemisch präzise herzustellen und damit effizient DNA in ca. 100 nm große Nanopartikel zu verpacken; dabei wurden kleine Peptid-artige Polymere (Oligomere auf Basis künstlicher Aminosäuren) ohne bzw mit hydrophoben Modifikationen (beispielsweise Lipide) hergestellt und eingesetzt. Ein besonderer Augenmerk wurde auf Abschirmung der Nanopartikel mit Hüllpolymeren wie PEG gegen unerwünschte biologische Interaktionen, und ein gezieltes Ansteuern der Tumorzellen durch Andocken an spezifische Rezeptoren (Folatrezeptor, EGF Rezeptor, Transferrinrezeptor, Integrin Rezeptoren) über einfache oder doppelte Ligandensätze (Standard oder Duales Targeting) gelegt, in biomimetischer Anlehnung an Viren, die ähnliche Prozesse beim Infektionsprozess einsetzen. Da der Transportprozess (von der Applikationstelle durch die Blutbahn bis zum Tumor, Aufnahme in Tumorzellen, intrazelluläre Freisetzung zur Genexpression) ein dynamisches Verhalten der Nanopartikel voraussetzt, wurden auch solche dynamische chemische Funktionen (wie Spaltbarkeit in intrazellulären sauren endosomalen Vesikeln, oder reduktive Freisetzung im Zytosol) eingebaut. Darauf basierend sowie über Evaluieren kleiner Trägerbibliotheken konnten im Projekt effiziente und Tumor-gerichtete Gentransfer-Nanopartikel entwickelt werden, die in ersten pharmakologischen Untersuchungen gute Verträglichkeit und ermutigende tumorspezifsche Gentransfereigenschaften zeigten. Damit wurde eine wichtige Basis für die weiterführende therapeutischen Entwicklung in pharmakologischen Tumormodellen geschaffen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Native chemical ligation for conversion of sequence-defined oligomers into targeted pDNA and siRNA carriers. J Control Release 180 (2014) 42–50
Can Yang Zhang, Petra Kos, Katharina Müller, Waldemar Schrimpf, Christina Troiber, Ulrich Lächelt, Claudia Scholz, Don C. Lamb, Ernst Wagner
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Combination of Sequence-defined Oligoaminoamides with Transferrin-polycation Conjugates for Receptor-Targeted Gene Delivery. J Gene Medicine 17 (2015), 161–172
Wei Zhang, Wolfgang Rödl, Dongsheng He, Markus Döblinger, Ulrich Lächelt, Ernst Wagner
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Dual-Targeted Polyplexes Based on Sequence-Defined Peptide-PEG- Oligoaminoamides. J Pharm Science 104 (2015), 464-75
Petra Kos, Ulrich Lächelt, Dongsheng He, Yu Nie, Zhongwei Gu, Ernst Wagner
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Acid-labile pHPMA modification of four-arm oligoaminoamide pDNA polyplexes balances shielding and gene transfer activity in vitro and in vivo. Eur. J. Pharm. Biopharm. 105 (2016), 85–96
Linda Beckert, Libor Kostka, Eva Kessel, Ana Krhac Levacic, Hana Kostkova, Tomas Etrych, Ulrich Lächelt, Ernst Wagner
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Combinatorial optimization of sequence-defined oligo(ethanamino)amides for folate receptor-targeted pDNA and siRNA delivery. Bioconjugate Chem. 27 (2016), 547-5
Dongsheng He, Katharina Müller, Ana Krhac Levacic, Petra Kos, Ulrich Lächelt, Ernst Wagner
