Pharmakologischen Hemmung des kanonischen Wnt-Signalweges zur Behandlung der systemischen Sklerose und weiterer fibrosierender Erkrankungen

• Antragsteller: Dr. Christian Beyer
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 227045208

Fibrose entsteht aus der unkontrollierten Ansammlung extrazellulärer Matrix, die zur Störung der physiologischen Gewebearchitektur und zum Versagen betroffener Organe führt. Die systemische Sklerose (SSc), eine prototypische systemisch-fibrotische Erkrankung mit Befall von Haut, Lungen, Gastrointestinaltrakt und dem kardiovaskulärem System, zeichnet sich durch eine besonders hohe Morbidität und Letalität aus.Der kanonische Wnt-Signalweges nimmt eine zentrale Rolle in der Fibroseentstehung ein. Wie wir selbst zeigen konnten, führt die Überexpression von Wnt-1 und Wnt-10b zur Akkumulation von beta-catenin und vermehrten Transkription pro-fibrotischer Zielgene in der SSc. Die große Bedeutung des kanonischen Wnt-Signalweges zeigt sich an der Entwicklung einer massiven Fibrose nach Überexpression von Wnt-10b oder einer stabilisierten Form von beta-catenin in Fibroblasten. Hingegen bewirkt eine Fibroblasten-spezifische Deletion von beta-catenin eine signifikante Hemmung experimenteller Fibrose, was das therapeutische Potential des Wnt-Signalweges hervorhebt. Der kanonische Wnt-Signalweg bietet verschiedene Angriffspunkte, die im vorgestellten Projekt in verschiedenen Fibrosemodellen untersucht werden sollen. Dies umfasst die Hemmung der Wnt-Sekretion durch Porcupine-Inhibitoren, Stabilisierung von Axin mittels Tankyrase-Inhibitoren, Hemmung der beta-catenin-Cofaktor-Bindung sowie Hemmung der beta-catenin-abhängigen Transkription. Ziel des vorgestellten Projektes ist eine präklinische Selektion der verschiedenen Wnt-Targets für zukünftige klinische Studien. Dazu sollen sowohl die anti-fibrotische Wirksamkeit als auch die Verträglichkeit der Zielstrukturen des Wnt-Signalweges in in vitro- und in vivo-Fibrosemodellen für verschiedene klinische Szenarien getestet werden. Dies umfasst Modelle für (1) verschiedene fibrotische Erkrankungen (SSc, Lungenfibrose, chronische Graft-versus-Host Disease); (2) frühe, entzündliche Stadien und späte, nicht-entzündliche Stadien fibrosierender Erkrankungen; sowie (3) Prävention entstehender und Behandlung etablierter Fibrose. Die Kombination aus genetischen Knock-out Modellen und pharmakologischer Hemmung erlaubt dabei nicht nur eine detaillierte molekularbiologische Analyse, sondern könnte auch den Weg für spätere klinische Studien ebnen. Da bereits für alle beschriebenen Wnt-Zielstrukturen pharmakologische Inhibitoren entwickelt worden sind und diese sich teils in klinischen Studien für pharmakologische Studien befinden, hat das vorgestellt Projekt ein sehr hohes translationales Potential. Zur Behandlung der SSc und anderer fibrosierender Erkrankungen stehen bisher keine anti-fibrotischen Therapien in der klinischen Routine zur Verfügung. Aufgrund der hohen Morbidität und Letalität dieser Erkrankungen ist der Bedarf an wirksamen anti-fibrotischen Medikamenten jedoch enorm. Unser umfassendes Projekt soll die Grundlage für zukünftige klinische Studien mit Wnt-Inhibitoren zur Behandlung der Fibrose schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen