The role of vitamin D in the pathogenesis and treatment of chronic hepatitis C virus infection
Final Report Abstract
Hauptziel der Arbeit war es, ein besseres Verständnis des Einflusses von Vitamin D auf die Therapie und Krankheitsprogression der Hepatitis C zu ermöglichen. Wir konnten zeigen, dass Calcitriol, der bioaktive Vitamin D-Rezeptor-Agonist, die hepatozelluläre Antwort auf eine Stimulation mit Interferon-α (IFN-α) verstärkt, weswegen Calcitriol die inhibitorische Wirkung von IFN-α auf das Hepatitis C Virus (HCV) steigert. Mechanistisch konnte gezeigt werden, dass der inaktive (d. h. in Abwesenheit von Calcitriol) Vitamin D-Rezeptor (VDR) als Inhibitor der IFN-Signaltransduktion fungiert. Dies beruht auf einer Protein-Protein-Interaktion zwischen dem VDR und Stat1, einem Schlüsselmolekül der IFN-Signaltransduktion. In umfassenden mechanistischen Experimenten wurde etabliert, dass diese Protein-Protein- Interaktion die IFN-Signaltransduktion auf Ebene des nukleären Imports von phosphoryliertem Stat1 blockiert. Eine Suppression der VDR-Expression führt folgerichtig zu einer gesteigerten hepatozellulären Aktivierbarkeit durch IFN-α sowie zu einer gesteigerten basalen Aktivität des Typ I-IFN-Systems. Der molekulare Crosstalk zwischen der VDR- und IFN-Signaltransduktion existiert auch in Makrophagen, weswegen deren antivirale Aktivität durch Calcitriol gesteigert werden kann. Des Weiteren konnten einige synthetische Calcitriol-Analoga identifiziert werden, die neben der Wirkung auf das IFN-System einen direkt-antiviralen Einfluss auf das HCV haben. In diesem Kontext gelang die Identifizierung eines neuen Wirtsfaktors der HCV-Replikation, dessen Aktivität durch die synthetischen Calcitriol-Analoga gehemmt wird. In weiteren Untersuchungen wurde hepatozelluläres IL-7 als atypisches IFN-induziertes Zytokin identifiziert, dessen Synthese primär auf einer de-novo Translation des Transkriptionsfaktors IRF1 beruht. Hierauf hat Calcitriol keinen Einfluss. Es wurde gezeigt, dass hepatozelluläres IL-7 funktionell ist und die Polarisierung von Makrophagen beeinflussen kann. In einem weiteren Teilprojekt wurde der Einfluss von Resistenzmutationen im HCV NS3-Protein auf die Spaltung von MAVS, einem Schlüsselmolekül der virusvermittelten IFN- Induktion, untersucht. Hierbei zeigte sich, dass Resistenzmutationen gegen makrozyklische NS3-4A-Inhibitoren (Mutationen an Position D168 der Protease) eine im Vergleich zum Wildtyp und anderen Resistenzvarianten gesteigerte Kapazität zur Spaltung von MAVS und damit zur Hemmung der IFN-β-Induktion aufweisen. Der Zugrunde liegende molekulare Mechanismus konnte mit bioinformatischen Analysen aufgeklärt werden.
Publications
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