Die Rolle von Wnt und mTOR in der Differenzierung menschlicher T Gedächtniszellen

• Antragsteller: Dr. Godehard Albert Scholz
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 228875140

Krebserkrankungen wie das Maligne Melanom sind führende Todesursachen. Ein aussichtsreicher Therapieansatz ist die Antigen-spezifische Immuntherapie, die auf der Fähigkeit des Immunsystems basiert, maligne Zellen zu erkennen und eine dauerhafte und - dadurch - wirksame Immunantwort zu geben. Da die meisten ausdifferenzierten T Effektorzellen kurzlebig sind, ist die Erzeugung langlebiger stammzell-ähnlicher T Gedächtniszellen mit Selbsterneuerungspotenzial essenziell. Kürzlich konnten in Maus und Mensch multipotente stammzell-ähnliche CD8+ T Gedächtniszellen mit erhöhter Überlebensrate und Anti-Tumor-Aktivität durch Hemmung der Glykogensynthasekinase-3ß (GSK-3ß), einem zentralen Enzym im Wnt Signalweg, erzeugt werden. In Mäusen spielt zudem der durch Wnt induzierte Transkriptionsfaktor Tcf-1 eine Schlüsselrolle bei der Bildung von CD8+ T Gedächtniszellen. Des Weiteren ruft die Hemmung von mTOR mit Rapamycin in Mäusen CD8+ T Gedächtniszellen mit verstärkter Anti-Tumor-Wirkung hervor. Diese Ergebnisse legen Wnt und mTOR als Zielstrukturen zur Kontrolle der Differenzierung von T Gedächtniszellen nahe.Der aktuelle Wissensstand zur Rolle von Wnt und mTOR in der Differenzierung humaner T Gedächtniszellen und zu deren Wesen ist gering: Ob die Hemmung von mTOR durch Rapamycin auch beim Menschen zu CD8+ T Gedächtniszellen mit erhöhter Anti-Tumor-Wirkung führt, ob dabei - neben dem Rapamycin empfindlichen mTORC1 - auch mTORC2 und das nachgelagerte Enzym Akt involviert sind, ob Wnt und mTOR über die GSK-3ß zur Aktivierung von Tcf-1 führen, ob Wnt und mTOR auch für die Bildung von CD4+ T Gedächtniszellen relevant sind und, schließlich, ob stammzell-ähnliche T Gedächtniszellen aufgrund von therapeutischer Vakzinierung gebildet werden, sind die im vorgestellten Projekt angesprochenen Fragen. Da stammzell-ähnliche T Gedächtniszellen wohl verstärkt gegen Tumoren wirksam sind, wird ihr therapeutischer Einsatz einen Fortschritt für eine immunologisch basierte Krebstherapie bedeuten.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Gastgeber: Professor Dr. Pedro Romero