Pathomechanisms that lead to the differentiation of dysfunctional dendritic cells during early polymikrobial sepsis
Final Report Abstract
Sepsis ist die Immunantwort des Wirtes auf eine systemische, meist bakterielle Infektion. Trotz Fortschritten in der Intensivmedizin ist die Mortalität und Morbidität von Patienten mit Sepsis hoch. Grund hierfür sind häufig nosokomiale, schwer therapierbare Infektionen, die zusätzlich zur primären Infektion auftreten. Die erhöhte Anfälligkeit der Patienten mit Sepsis für Sekundärinfektionen beruht auf der Entstehung einer Immunsuppression, deren Pathogenese noch unverstanden ist. Eigene Arbeiten der Antragstellerin haben gezeigt, dass es während einer Sepsis zu einer Differenzierung von dysfunktionalen dendritischen Zellen (DCs) im Knochenmark kommt. Diese dysfunktionalen DCs verhindern die effektive Abwehr von Pathogenen. In diesem Projekt wurde die Ursache der Differenzierung von dysfunktionalen DCs im Knochenmark bei Sepsis untersucht. Die Analysen ergaben, dass bei Sepsis vermehrt aktivierte plasmazytoide DCs (pDCs) im Knochenmark erscheinen. Diese aktivierten pDCs beeinflussten auf noch unbekannte Weise die Differenzierung von DCs. Die Aktivierung der pDCs erfolgte in Abhängigkeit von MyD88, Sphingosin-1 Phosphat, C-C- Chemokinrezeptor 2 und C-X-C Chemokinrezeptor 4. Das C-C Chemokin (CCL) 2, ein Ligand des CCR2, wurde während der Sepsis im Knochenmark gebildet und trug zur Aktivierung der pDCs bei. Die Hypothese ist, dass bei Sepsis neu gebildete dysfunktionale DCs aus dem Knochenmark freigesetzt werden und verschiedene Gewebe im Körper besiedeln. Dadurch kommt es zur Einschränkung der Immunabwehr und zur erhöhten Anfälligkeit für Sekundärinfektionen. Eine therapeutische Hemmung der Aktivierung von pDCs im Knochenmark bei Sepsis könnte die Differenzierung der dysfunktionalen DCs und folglich die Immunsuppression vermindern. Verzögerungen im Projekt ergaben sich aus der über den Tierlieferanten eingeschleppten Infektion von Versuchstieren mit dem Parvovirus und der dadurch notwendigen Sanierung aller Mausstämme.
Publications
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A disturbed interaction with accessory cells upon opportunistic infection with Pseudomonas aeruginosa contributes to an impaired IFN-γ production of NK cells in the lung during sepsis-induced immunosuppression. Innate Immun. (2015) 21:115-26
Pastille E., Pohlmann S., Reib A., Wirsdörfer F., Flohé S.B.
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Sphingosine 1-Phosphate- and C-C Chemokine Receptor 2-Dependent Activation of CD4+ Plasmacytoid Dendritic Cells in the Bone Marrow Contributes to Signs of Sepsis-Induced Immunosuppression. Front Immunol (2017) 8:1622
Smirnov, A., Pohlmann S., Nehring M., Ali S., Mann-Nüttel R., Scheu S., Antoni A. C., Hansen W., Buettner M., Gardiasch M. J., Westendorf A. M., Wirsdörfer F., Pastille E., Dudda M., Flohé, S. B.
