Veränderte Expression von Schrittmacherkanälen in einem Rattenmodell der menschlichen Absence-Epilepsie
Final Report Abstract
Absence-Epilepsie ist eine idiopathische, generalisierte und nicht-konvulsive Form der Epilepsie, die eine noch unverstandene genetische Komponente besitzt. Genetische Epilepsiemodelle stellen daher ein wichtiges Element bei der Erforschung der Krankheitsursache dar. So ist heute klar, dass das Auftreten von Krampfwellen im EEG an eine pathologische Form rhythmischer Aktivität im thalamokortikalen System gekoppelt ist. T-Typ-Ca -, HCN- und K2p-Kanäle spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung sowohl von physiologischen, als auch pathophysiologischen Oszillationen im Thalamus. Im Rahmen des Projekts wurden elektrophysiologische, molekularbiologische und immunologische Methoden an einem Rattenmodell der menschlichen Absence-Epilepsie (WAG/Rij-Ratten), an nicht-epileptischen Kontrollratten (ACI-Ratten) und einer Reihe von genetischen Mausmutanten miteinander kombiniert. Aus den gewonnenen Ergebnissen kann gefolgert werden, dass die Expression der HCN-Kanäle entwicklungsabhängig gesteuert wird und eine vermehrte HCN l-Expression, wahrscheinlich über eine herabgesetzte cAMPSensitivität des Ih, epileptische Aktivität im thalamokortikalen System fordert. Während das Entladungsmuster bei Salvenaktivität entscheidend durch die zelltypspezifische Expression ^^ T_l verschiedener Isoformen und Speißvarianten der T-Typ-Ca -Kanal bestimmt wird, ist die funktionelle Interaktion zwischen HCN- und TASK-Kanälen entscheidend für die Stabilisierung des Membranruhepotentials in Schaltneuronen. Darüber hinaus korreHert das Auftreten von epielptischer Aktivität in WAG/Rij-Ratten, die durch spezifische T-Typ- ^^ 'ji Antagonisten unterdrückt werden kann, mit einer verstärkten Expression der T-Typ-Ca - • y , Kanäle. So könnten die verstärkte Expression von HNC1- und Typ-Ca -Kanälen grundlegende pathophysiologische Mechanismen der Entstehung von Absence-Epilepsie sein und stellen damit diese Erkrankung in die Gruppe der transkriptioneilen Kanalopathien. Diese Arbeiten rücken Schrittmacherkanäle in den Fokus neuer antiepileptischer Strategien und könnten so die Entwicklung von isoformspezifischen HCN-Kanalmodulatoren zur Kontrolle von Absence-Epilepsie anstoßen. Auch untermauern diese Ergebnisse die Hypothese einer * J < Reduktion des T-Typ-Ca -Stroms als Mechanismus der anfallsunterdrückenden Wirkung von Anti-Absence-Epilepsiemedikamenten.
Publications
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