pH-abhängige Aktivierung des Wnt-Signalweges und die Entstehung von Magenkrebs

• Antragsteller: Dr. Peter Walentek
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 232231485

Sowohl beim Menschen als auch in Modellorganismen korrelieren die Überaktivierung des Wnt-Signalweges sowie ein angesäuerter pH des extrazällulären Mediums mit der Entstehung und Progression von Tumoren. Magenkrebs gehört zu den häufigsten Ursachen krebsbedingter Todesfälle. Die gastrische Protonenpumpe ATP4 säuert den Mageninhalt an. In Xenopus wurde gezeigt, dass ATP4 für die Aktivierung des Wnt-Signalweges notwendig ist. Darüber hinaus führte die Inhibition von ATP4 zur Apoptose von menschlichen Magenkrebs-Zellen. In dieser Studie soll untersucht werden, wie ATP4 und ein niedriger pH zur Aktivierung des Wnt-Signalweges und der Entstehung von Magenkrebs beitragen. Es sollen Experimente an menschlichen Darmzell-Linien durchgefürt werden, die zeigen werden ob und wie die Veränderung des extrazellulären pHs eine Aktivierung des Wnt-Signalweges über den Co-Rezeptor LRP6 herbeiführt. Es wird zudem untersucht werden, welche Veränderungen dies bewirkt hinsichtlich der Genexpression, der epigenetischen Modifikation und Veränderung hin zu Krebszellen. Im Gegensatz zu anderen Modellorganismen führte der Funktionsverlust von Protonenpumpen während der Entwicklung der Maus nicht zu embryonalen Defekten. Allerdings erschien nach Verlust der ATP4-Funktion die postnatale Entwickung des Magens in Mäusen beeinflusst, was auf eine kontextabhängige Signalfunktion von ATP4 hindeutet. Deswegen soll die Wnt-Signalaktivität während der Darmentwicklung der Maus nach Funktionsverlust von ATP4 analysiert werden. Zudem sollen Expressionsanalysen und Funktionsverlust-Experimente Aufschluss darüber geben, ob alternative Protonentransporter die Wnt-Signalaktivität während der Mausentwicklung regulieren. Insgesamt soll dieses Projekt den molekularen Mechanismus der pH-abhängigen Wnt-Signalaktivierung und Krebsentstehung/-progression beleuchten, und die Rolle von Protonenpumpen, bzw. des pHs, bei der Entwicklung des Darms in der Maus aufklären. Die Ergebnisse dieser Studie sollen zum Verständnis der Wnt-Signalaktivierung und Krebsentstehung beitragen. Ein erweitertes Verständnis dieser Mechanismen könnte helfen neue Krebstherapien zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Richard Harland