Exklusivität der Aminobisphosphonat- assoziierten Nekrose (BRONJ) im Kieferknochen- Immunhistochemische und molekularbiologische Untersuchungen am BRONJ- Modell der Wistar-Ratte

• Antragsteller: Privatdozent Falk Wehrhan, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zahnheilkunde; Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 232352343

Die Ätiologie der Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrose bei Aminobisphosphonat-Therapie ist ungeklärt. Intraoral werden freiliegender, osteopetrotischer Knochen, verzögerte Hart- und Weichgewebeheilung mit auftretenden Entzündungen gesehen. Eine initial vermutete Gewebetoxizität oder durch intraorale Flora entstandene lokale Entzündung als Ursache der Kiefernekrosen sind unwahrscheinlich, da auch die Therapie mit Denosumab (anti-Rank(L)-Antikörper) mit der exklusiv im Kiefer auftretenden Nekrose assoziiert ist. Insofern würde eine Entzündung die ossären Strukturveränderungen im Kieferknochen nicht erklären. Kieferknochen stellt ein neuroektodermales Derivat mit einer spezifischen ossären Signaltransduktion dar. Der osteoproliferative Transkriptionsfaktor Msx-1, der mit Rank(L) interagiert, wird exklusiv im Kieferknochen exprimiert. Eigene Vorarbeiten zeigten eine Suppression von Rank(L) und Msx-1 im Aminobisphosphonat-alterierten Kieferknochen auf Protein- und mRNA-Ebene. Die Wirkung der Bisphosphonate ist an Connexin-43-exprimierende Osteoblasten gebunden. Eine präferentielle Expression von Connexin-43 auf neuroektodermalen Osteoblast-Progenitoren wurde beschrieben. Die Aminobisphosphonat-induzierte Polarisation von Makrophagen zum inflammatorischen M1-Typ ist belegt. Rank(L) ist maßgeblich an der Regulation des ossären Turnover und der Makrophagendifferenzierung beteiligt. Eine Veränderung der Rank(L)-Msx-1-Signaltransduktion sowie eine Connexin-43-vermittelte, spezifische Sensibilität des Kieferknochens für Aminobisphosphonate wäre als ätiopathologisches Korrelat der Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrose plausibel.Im vorliegenden Projekt soll am Modell der Wistarratte überprüft werden, ob unter Aminobisphosphonat-Gabe eine differentielle Beeinflussung der Knochenregeneration und Makrophagendifferenzierung im Kieferknochen im Vergleich zum mesenchymal determinierten extrakranialen Knochen (Tibia) besteht. Es sollen morphologisch, immunhistochemisch und molekularbiologisch die Parameter der ossären Proliferation und Differenzierung Msx-1, Msx-2, Bmp-2/4, Dlx-5, Runx-2, Rank(L) quantitativ während der Heilung einer Extraktionsalveole und einer Tibiafraktur verglichen werden. Es wird geprüft, ob eine präferentielle Wirkung von Aminobisphosphonaten auf Connexin-43 exprimierenden Kieferknochen besteht.Von dem Projekt wird eine pathogenetische Klärung der exklusiv im Kieferknochen auftretenden Nekrosen nach Aminobisphosphonat- und Denusomab-Therapie erwartet. Das Projekt könnte Erkenntnisse über die spezifische Regulation des ossären Remodellings im Kieferknochen sowie über eine mögliche, spezifische osteoimmunologische Mikroumgebung liefern. Die Daten des Projektes könnten zur Planung eines rationalen Einsatzes von Denosumab und Aminobisphosphonaten bei kieferspezifischen, Rank(L)-assoziierten, osteoproliferativen Erkrankungen wie Cherubismus, ossifizierendem Fibrom, primär chronischer Osteomyelitis beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Professorin Dr. Kerstin Amann; Professor Dr. Karl Andreas Schlegel; Dr. Philipp Stockmann