Crosstalk of macrophages and eosinophils in helminth-mediated protection during experimental sepsis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Parasitäre Helminthen (Würmer) modulieren das Immunsystem ihrer Wirte, wodurch ihr langfristiges Überlegen im Wirt ermöglicht wird. Dabei induzieren sie Typ 2 Immunantworten und im Laufe der Infektion regulatorische, anti-inflammatorische Immunantworten, welche klassische Typ 1 Immunantworten inhibieren. Diese Immunmodulation beeinflusst dabei nicht nur Parasiten-spezifische Immunantworten. So konnten wir gemeinsam mit anderen Gruppen zeigen, dass die Infektion mit Helminthen bzw. die Behandlung mit deren Produkten die Entstehung von Autoimmunerkrankungen verhindern können und neuere Untersuchungen zeigen, dass auch metabolische Erkrankungen durch Helminthen und deren Produkte verhindert oder abgemildert werden können. Im vorliegenden Projekt untersuchten wir den Einfluss einer chronischen Filarieninfektion auf eine E. coli-induzierte Sepsis. Dabei zeigten wir, dass eine chronische Filarieninfektion einen protektiven Effekt während der akuten Phase einer Sepsis ausübt. Dieser protektive Effekt wurde dadurch beding, dass Makrophagen mittels TLR2 moduliert wurden und einen Phänotyp entwickelten, der denen toleranter Makrophagen ähnelte. Hierdurch wurde die Apoptose von Makrophagen verringert, deren Phagozytoseaktivität erhöht und deren Produktion proinflammatorischer Zytokine und Chemokine reduziert. Dementsprechend hatten L. sigmodontis infizierte Tiere eine mildere E. coli-induzierte Hypothermie, eine verringerte Bakterienlast und eine verringerte systemische Entzündungsantwort im Vergleich zu allein E. coli behandelten Kontrollen. Dieser protektive Effekt wurde auch erzielt, wenn naive Tiere vor der E. coli Injektion Makrophagen transferiert bekamen, die entweder in vitro mit Filarienextrakten bzw. deren endosymbiontischen Wolbachia Endosymbionten stimuliert wurden oder die aus L. sigmodontis infizierten Tieren isoliert wurden. Interessanterweise war die verbesserte Phagozytose der in vitro stimulierten Makrophagen nicht auf Gram-negative Bakterien beschränkt, sondern wurde auch für Gram-positive S. aureus beobachtet. Neben der Infektion mit lebenden Filarien und dem Transfer von modulierten Makrophagen konnte auch die wiederholte Gabe von Filarienextrakten bzw. Wolbachien die E. coli induzierte Hypothermie und pro-inflammatorische Immunantwort abmildern und die Bakterienlast reduzieren. Eine einmalige Gabe dieser Produkte bzw. auch bekannter immunmodulatorischer Helminthenprodukte wie ES-62 und Cystatin hatten jedoch keinen protektiven Effekt bei der akuten E. coli-induzierten Sepsis. Neben der protektiven Rolle von Makrophagen bei einer E. coli induzierten Sepsis wurden auch Eosinophile als essentiell erkannt. So hatten Eosinophil-defiziente Mäuse eine schwerere E. coli-induzierte Hypothermie, eine höhere Bakterienlast und verstärkte pro-inflammatorische Immunantwort im Vergleich zu Wildtypmäusen und der L. sigmodontis-vermittelte protektive Effekt war in Eosinophildefizienten Mäusen aufgehoben. Da sich an die überschießende pro-inflammatorische SIRS Phase einer Sepsis die CARS Phase anschließt, die durch kompensatorische, anti-inflammatorische Immunantworten gekennzeichnet ist, die zur Paralyse der adaptiven Immunantwort führt und so das Risiko für Superinfektionen erhöhen kann, wurde zudem der Einfluss einer chronischen Filarieninfektion auf diese CARS Phase untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die zytotoxische CD8 T Zellantwort durch eine chronische Filarieninfektion gehemmt wird, die E. coli-induzierte Suppression dieser zytotoxische CD8 T Zellantwort jedoch durch die Filarieninfektion nicht weiter verstärkt wird. Somit zeigen unsere Ergebnisse, dass Filarien einen dualen protektiven Effekt vermitteln indem sie überschießende pro-inflammatorische Immunantworten einer Sepsis reduzieren und gleichzeitig die Eliminierung der Bakterien verbessern. Parasitäre Helminthen induzieren hierbei verschiedene protektive Mechanismen, welche neue Konzepte für die Sepsistherapie darstellen können, welche protektiv für die SIRS Phase sind ohne die folgende Immunparalyse einer Sepsis negativ beeinflussen zu müssen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2013. Helminths and their implication in sepsis - a new branch of their immunomodulatory behaviour? Pathog Dis 69:127-141
Hübner, M.P., L.E. Layland, and A. Hoerauf
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2014. ST2 Deficiency Does Not Impair Type 2 Immune Responses during Chronic Filarial Infection but Leads to an Increased Microfilaremia Due to an Impaired Splenic Microfilarial Clearance. PLoS ONE 9:e93072
Ajendra, J., S. Specht, A.L. Neumann, F. Gondorf, D. Schmidt, K. Gentil, W.H. Hoffmann, M.J. Taylor, A. Hoerauf, and M.P. Hübner
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2015. Chronic Filarial Infection Provides Protection against Bacterial Sepsis by Functionally Reprogramming Macrophages. PLoS Pathog 11:e1004616
Gondorf, F., A. Berbudi, B.C. Buerfent, J. Ajendra, D. Bloemker, S. Specht, D. Schmidt, A.L. Neumann, L.E. Layland, A. Hoerauf, and M.P. Hübner
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2015. Development of patent Litomosoides sigmodontis infections in semi-susceptible C57BL/6 mice in the absence of adaptive immune responses. Parasit Vectors 8:396
Layland, L.E., J. Ajendra, M. Ritter, A. Wiszniewsky, A. Hoerauf, and M.P. Hübner
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2015. Escherichia coli-induced immune paralysis is not exacerbated during chronic filarial infection. Immunology 145:150-160
Buerfent, B.C., F. Gondorf, D. Wohlleber, B. Schumak, A. Hoerauf, and M.P. Hübner
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2016. Combination of worm antigen and proinsulin prevents type 1 diabetes in NOD mice after the onset of insulitis. Clin Immunol 164:119-122
Ajendra, J., A. Berbudi, A. Hoerauf, and M.P. Hübner
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2016. Filarial Infection or Antigen Administration Improves Glucose Tolerance in Diet-Induced Obese Mice. J Innate Immun 8:601-616
Berbudi, A., J. Surendar, J. Ajendra, F. Gondorf, D. Schmidt, A.L. Neumann, A.P. Wardani, L.E. Layland, L.S. Hoffmann, A. Pfeifer, A. Hoerauf, and M.P. Hübner
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2016. Immunomodulation by helminths: similar impact on type 1 and type 2 diabetes? Parasite Immunol 39
Surendar, J., K. Indulekha, A. Hoerauf, and M.P. Hübner
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2016. NOD2 dependent neutrophil recruitment is required for early protective immune responses against infectious Litomosoides sigmodontis L3 larvae. Scientific reports 6:39648
Ajendra, J., S. Specht, S. Ziewer, A. Schiefer, K. Pfarr, M. Parcina, T.A. Kufer, A. Hoerauf, and M.P. Hübner
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2016. Parasitic helminths and their beneficial impact on type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 32:238-250
Berbudi, A., J. Ajendra, A.P. Wardani, A. Hoerauf, and M.P. Hübner
