Künstliche Metallonucleasen mit Pyrrol- und Pyridinbasierten Ligandensystemen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Nora Kulak
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 233311964

Neben vielen organischen Molekülen werden in der Chemotherapie auch einige metallhaltige Verbindungen eingesetzt. Die bedeutendste unter ihnen ist der Metallkomplex Cisplatin, welcher durch Bindung an DNA im Zellkern Cytotoxizität hervorrufen kann. Eine fehlende Selektivität gegenüber Krebszellen führt jedoch meist auch zu systemischer Toxizität und damit starken Nebenwirkungen. Cytotoxizität durch Metallkomplexe kann nicht nur die Folge einer Bindung an DNA, sondern auch einer Spaltung dieses lebenswichtigen Biomoleküls sein. Im Mittelpunkt des Forschungsprogramms steht deshalb das Design von künstlichen Metallonucleasen, die als Koordinationsverbindungen - ihren natürlichen Vorbildern nachempfunden - in der Lage sind, DNA zu spalten.Grundlage der hier vorgestellten Nucleasen bilden Cu(II)-Komplexe mit neuen Ligandensystemen auf Pyrrol- und Pyridinbasis. Die DNA-Spaltung wird zunächst in zell-freien Systemen an Modellen untersucht, und anschließend wird die Wirkung der Komplexe in vitro an Zellen getestet. Um Selektivität für Krebszellen zu erreichen, werden die Ligandensysteme beispielsweise mit Targeting-Einheiten ausgestattet oder Cu-Konzentrationsunterschiede in kranken und gesunden Zellen ausgenutzt. Es soll dann geklärt werden, ob Cytotoxizität und Nuclease-Aktivität der Cu(II)-Komplexe korrelierbar sind.Genau diese Korrelation von Experimenten auf molekular- und zellbiologischer Ebene ist bei den Cu-Komplexen, im Gegensatz zu den relativ gut untersuchten Pt-Komplexen wie Cisplatin, bisher kaum beachtet worden. Diese Lücke zu füllen eröffnet die Möglichkeit, die biologische Aktivität von Cu(II)-basierten Verbindungen besser zu verstehen, und bildet die Grundlage für das rationale Design von Cu(II)-basierten Chemotherapeutika.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen