Extracytoplasmatischer Proteinfaltungsstreß-Signalweg als Ziel für die Entwicklung neuer Antibiotika

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Ehrmann; Professor Dr. Markus Kaiser
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 233387272

Wegen des gehäuften Auftretens von Bakterienstämmen mit multiplen Resistenzen ist die Entwicklung neuer Antibiotika eine dringende Angelegenheit. Trotz dieser medizinischen Notwendigkeit vernachlässigt die Pharmaindustrie die Entwicklung neuer Antibiotika. Die Vorarbeiten zu diesem Antrag haben gezeigt, dass Inhibitoren der bakteriellen HtrA Protease DegS eine große Zahl verschiedener Bakterien abtöten können. Die Serinprotease DegS ist ein Schlüsselspieler bei der Antwort auf Proteinfaltungsstress in der bakteriellen Zellhülle. Diese regulatorische Protease detektiert Proteinfaltungsstress und führt den Geschwindigkeits-bestimmenden Schritt bei der Aktivierung der SigmaE Kaskade aus, die die Expression von ca. 100 Stressgenen kontrolliert. Da DegS auch unter optimalen Wachstumsbedingungen essentiell ist und sowohl strukturell und funktionell sehr gut untersucht ist, stellt dieses Enzym ein vielversprechendes Ziel für die Entwicklung einer neuen Klasse von Antibiotika dar.Der vorliegende Antrag beinhaltet die sorgfältige Untersuchung und Verbesserung eines bestehenden DegS Inhibitors sowie die Identifizierung zusätzlicher Wirkstoffklassen für die zukünftige Leitstrukturentwicklung. Das Projekt wird durch ein Team von Wissenschaftlern aus der Universität und der Industrie durchgeführt, die über komplementäre Expertisen verfügen. Die Gruppe Ehrmann wird die Biologie und Biochemie abdecken während die Chemie und Chemische Biologie von der Gruppe Kaiser durchgeführt wird. Der industrielle Partner Lead Discovery Center GmbH wird die Wirkstoffsuche und den Hauptteil der physikalischen und medizinischen Chemie übernehmen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen (Transferprojekt)
• Beteiligte Institution: Lead Discovery Center GmbH