Toleranzvermittlung durch die Hitzeschock-Antwort

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Weis
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 233479293

Um Infektionen zu überleben, benutzen alle Organismen distinkte und evolutionär konservierte Abwehrstrategien. Die bekannteste und am meisten erforschte ist die sogenannte Resistenz, die die Möglichkeit des infizierten Organismus beschreibt, eine angemessene angeborene und/oder erworbene Immunantwort hervorzurufen, um die Anzahl der Erreger zu reduzieren. Eine weniger bekannte Abwehrstrategie, mit der der Gewebeschaden, der in der Regel mit einer Infektion einhergeht, eingegrenzt wird, ohne direkt die Erregeranzahl zu verringern, ist die Toleranz. Diese scheint durch eine umschriebene Anzahl von Genen, so genannter Masterregulatoren, geleitet zu werden. Wir behaupten, dass eines dieser Toleranz-vermittelnden Gene, der Heat Shock Factor (HSF)1 ist, der bei Infektionserkrankungen Toleranz verleiht, ohne direkt gegen die pathogenen Mikroorganismen gerichtet zu sein. Mit Hilfe dieses Antrags möchte der Antragsteller einen 2-jährigen Forschungsaufenthalt im Labor von Prof. Miguel P. Soares am IGC in Oeiras, Portugal verbringen, um die These zu beweisen, dass HSF1 Toleranz gegenüber viralen, bakteriellen und parasitären Infektionen verleiht. Die Experimente wurden bisher nicht durchgeführt und stellen einen grundlegenden Beitrag zum Verständnis der Interaktionen von Erregern und Wirt sowie der Disease Tolerance dar. Die Hypothesen und spezifischen Ziele für diesen Antrag lauten im Einzelnen:Hypothese 1: Die Hitzeshock Antwort vermittelt Toleranz gegenüber systemischen Infektionen.Ziel 1: Zu untersuchen, inwiefern die Hemmung der heat shock response durch die gezielte Deletion von hsf1 in Mäusen das Outcome von Influenza, polymikrobieller Sepsis und Plasmodium Infektionen im Vergleich zu Kontrollmäusen beeinflusst.Hypothese 2: Die Kontrolle der heat shock response durch HSF1 wirkt gewebsspezifisch um Schutz gegen systemische Infektionen hervorzurufen.Ziel 2: Zu untersuchen, inwiefern die Hemmung der heat shock response durch Deletion des Hsf1 Alleles in myeloiden oder endothelialen Zellen die Toleranz gegenüber Influenza Virus, polymikrobiellen und Plasmodium Infektionen beeinflusst.Hypothese 3: Die heat shock response verleiht Toleranz gegenüber systemischen Infektionen durch die Beeinflussung der Genexpression in Makrophagen und/oder Endothelzellen. Ziel 3: Identifizierung und Charakterisierung der Mechanismen, durch die HSF1 die Expression von Aktivitäts-regulierenden Genen in Makrophagen und/oder Endothelzellen steuert.Hypothese 4: Die pharmakologische Aktivierung von HSF1 kann therapeutisch zur Induzierung einer Toleranz gegenüber systemischen Infektionen eingesetzt werden.Ziel 4: Zu untersuchen, inwiefern eine pharmakologische Induktion von HSF1 zur Therapie von Influenza, Sepsis und schwerer Sepsis in Mäusen eingesetzt werden kann.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Portugal
• Gastgeber: Miguel Che Soares, Ph.D.