Detailseite
Projekt
Entwicklung von synergistischen Kombinationstherapien für die Behandlung von Chemotherapie-refraktären Hoch-Risiko CLLs
Antragsteller
Professor Dr. Christian Reinhardt
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2013 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226262100
CLL ist die häufigste Leukämieform bei Erwachsenen in der westlichen Welt. Inaktivierende Mutationen in Genen, die für Komponenten der DNA Damage Response kodieren, wie z.B. TP53 und ATM, finden sich häufig in CLL Zellen. Das DNA Damage Response Netzwerk, welches aus einer Kinase-basierten Signaltransduktionskaskade besteht, wird nach genotoxischem Stress aktiviert um einen Zellzyklus Arrest und DNA Repair zu initiieren. Übersteigt der DNA Schaden die Reparaturkapazitäten der betroffenen Zelle, werden zusätzliche Signaling Pathways aktiviert, die den apoptotischen Zelltod zur Folge haben. In den letzten Jahren konnten verschiedene Signaling pathways identifiziert werden, die in der CLL rekurrent mutiert sind und mit einer schlechten Prognose, sowie Chemotherapieresistenz assoziiert sind. Hierzu gehören neben dem pro-apoptotischen ATM-p53 Pathway auch protektiv wirkende Survival Pathways, wie z.B. der KRAS-MAPK Pathway oder MYD88-getriebenes NFkB Signaling. Wir haben nun verschiedene autochthone CLL Mausmodelle generiert, die diese Hochrisiko Aberrationen in vivo abbilden. Insbesondere haben wir Atm- und Tp53-defiziente Modelle generiert. Überdies haben wir Modelle generiert, die eine konstitutive, B-Zell-spezifische KRAS- oder MYD88 Aktivierung zeigen. Aufbauend auf vorläufigen Daten werden wir diese Modelle nun verwenden, um zu testen ob KRAS-mutierte CLLs eine molekulare Abhängigkeit von Zellzyklus Checkpoint Signaling Kinasen bieten. Weiterhin werden wir testen, ob die kombinierte Hemmung von IRAK1, IKK und JNK in Myd88-mutierten CLLs synergistische Effekte zeigt. Schließlich werden wir eine Serie von CLL Mausmodellen verwenden, die indolente Verläufe und aggressive Verläufe wiederspiegeln, um in vivo zu untersuchen ob sequentielle Kombinationstherapien bestehend aus Idelalisib, Ibrutinib und ABT-199 synergistische Aktivität zeigen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
