Identifikation von zellulären Mechanismen, die zur Resistenz gegen zielgerichtete Pseudomonas Exotoxin A basierte Immunotoxine führen

• Antragsteller: Dr. Fabian Müller
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 234512553

In den letzten Jahrzehnten werden immer potentere Immunotoxine entwickelt die in einer Vielzahl von vor allem onkologischen Fragestellungen Anwendung finden. HA22, das Fusionsprodukt eines anti-CD22-Antikörperfragmentes (FAB) mit dem Pseudomonas Exotoxin A (PE) ist davon ein mehrfach in klinischen Studien evaluierter Vertreter, der in der Therapie von B-zellulären Lymphomen eingesetzt wird. Die Gruppe um Ira Pastan entdeckte einige Lymphomzellen, die auf die Toxintherapie mit einem Proteinsynthesestopp reagieren, das Toxin also seine Wirkung entfaltet, dann aber keine Apoptose ausgelöst wird. Sie scheinen primär resistent gegen HA22 zu sein. Mit bestimmten Tyrosinkinaseinhibitoren kann die Sensibilität gegen HA22 in einigen dieser Zelllinien wieder hergestellt werden. Die dahinter liegenden molekularen Mechanismen sollen identifiziert werden, indem primär resistente, sekundär sensibilisierte und primär sensible Zellen in ihrer genetischen Ausstattung und basierend auf ihrem Proteinexpressionsprofil miteinander verglichen werden. Die Klärung des Resistenzmechanismus trägt dabei zum einen zu der Prädiktion eines Therapieansprechens a priori bei und bewahrt Patienten vor einer unwirksamen und unnötigen Therapie. Zum anderen soll ein tieferes Verständnis der Mechanismen, die eine Zelle vor der toxinvermittelten Apoptose schützen, im Umkehrschluss zur Potenzierung der Wirksamkeit eingesetzt werden. Da die gängigen Immunotoxine Diphterietoxin, Ricin und Pseudomonas Exotoxin A die selben Mechanismen zur Apoptoseinduktion teilen und diese Toxine in immer mehr onkologischen Therapien Anwendung finden, ist die Frage nach möglichen Resistenzmechanismen weit über die hier betrachtete Anwendung von hoher Relevanz.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Ira Pastan, Ph.D.