MicroRNAs as regulators of cross-talk between cells in rheumatoid arthritis synovium
Final Report Abstract
In diesem Projekt konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass die mikroRNA-223 die Zellvermehrung im entzündeten Gelenk von Patienten mit rheumatoider Arthritis fördert und sich somit schädlich auf den Krankheitsverlauf auswirkt. Das entzündliche ,Gelenkrheuma' zeichnet sich dadurch aus, dass in der Gelenkkapsel, die jedes Gelenk besitzt, Prozesse beginnen, die dazu führen, dass sich ganz normale Bindegewebszellen (Fibroblasten) nicht mehr länger um Heilungsprozesse und Produktion der Gelenksflüssigkeit kümmern, sondern aggressiv entarten und dann die normale Gelenkarchitektur zerstören. Am Anfang dieses schädlichen Prozesses steht ein Zufluss von Abwehrzellen in das Gelenk. Eine spezielle Sorte dieser Abwehrzellen sind sogenannte Monozyten. Wir konnten erstmalig zeigen, dass diese dazu beitragen, Fibroblasten mittels sogenannter Mikropartikel zu beeinflussen. Mikropartikel sind kleine 100-1000nm große Partikel, die sich von der Zelloberfläche lösen und Zellmaterial mit sich tragen. In den beschriebenen Mikropartikeln befindet sich die mikroRNA-223 in großen Mengen. Die mikroRNA-223 wird normalerweise nicht von Fibroblasten produziert, führt jedoch, wenn sie von ihnen aufgenommen wird, zu einer Herabregulierung des Proteins FBXW7. Dieses steht direkt mit dem Zellzyklus in Verbindung. Wird zu wenig FBXW7 in den Zellen produziert, so führt dies zu einer Zunahme der Zellteilung und somit zur Gewebshyperplasie. Das beobachten wir auch im akuten ,Rheumaschub' klinisch. Wird dieser Prozess der Übertragung der mikroRNA-223 unterdrückt, so teilen sich die Fibroblasten weniger häufig. In weiteren Studien geht es nun darum zu untersuchen, wie die mikroRNA-223 am effektivsten beeinflusst werden kann, um die Gewebshyperplasie der rheumatoiden Arthritis zu reduzieren. Aktuell wird die Blockade sog. Cyclin-abhängiger Kinasen bei der rheumatoiden Arthritis in klinischen Studien untersucht. Die direkte Blockade des Zellzyklus findet jedoch auch in gesunden Zellen statt, was zu schweren klinischen Nebenwirkungen wie Infekten bei verminderter Zahl weißer Blutkörperchen führen kann. Deshalb wollen wir im Weiteren die Beeinflussung der mikroRNA-223 vermittelten Zellvermehrung bei der rheumatoiden Arthritis als therapeutisches Konzept untersuchen. Hierzu entwickelten wir molekularbiologisch ein Molekül zur Blockade mehrerer mikroRNA-223 gleichzeitig. Ziel ist es bei gleicher Effektivität eine bessere Verträglichkeit durch indirekte Beeinflussung des Zellzyklus zu erreichen.
Publications
-
Small-molecule therapeutics in rheumatoid arthritis: Scientific rationale, efficacy and safety. Best Pract Res Clin Rheumatol 28, 605-624 (2014)
Meier, F. M. P. & McInnes, I. B.
-
miRNA-223 Delivery to Synovial Fibroblasts Via Monocyte-Derived Extracellular Vesicles Promotes Their Proliferation [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10)
Meier FMP, Gilchrist DS, Baxter D, Vaughan D, Mullin M, McCarey DW, Herzyk P, Galbraith J, McIntyre D, Shumnalieva R, Müller-Ladner U, McInnes IB, Kurowska-Stolarska M
-
Synovial fibroblast proliferation is enhanced by microRNA-223 delivery through monocyte-derived microparticles [abstract]. Ann Rheum Dis 2016
Florian Meier, Derek Gilchrist, David McCarey, Donna McIntyre, Emma Melchor, Brian Morton, Ulf Müller-Ladner, Iain McInnes, Mariola Kurowska-Stolarska
-
The effect of extracellular vesicles on human in vitro osteoclastogenesis. Ann Rheum Dis 2016;75:Suppl 1 A64
N Marton, OT Kovacs, E Baricza, D Gyori, A Mocsai, F Meier, C Goodyear, I McInnes, E Buzas, G Nagy
