Kombinierte anti-inflammatorische Effekte des Endocannabinoid-Systems und Cortisol in arthritischem Gewebe - eine nicht neuronale Rolle der Endocannabinoide

• Antragsteller: Dr. Torsten Lowin
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 234771858

Das synoviale Gewebe der RA zeichnet sich durch hohe Mengen des Endocannabinoids Anandamid, der Expression aller Cannabinoid Rezeptoren sowie der Hauptenzyme des Endocannabinodabbaus, der Fettsäure-Amid Hydrolase (FAAH) und Cyclooxygenase-2 (Cox-2), aus. Die Quelle synovialen Anandamids ist bisher nicht bekannt. In bestimmten Gehirnarealen werden sowohl die Endocannabinoidmenge als auch die Cannabinoid Rezeptor 1 Menge durch Cortisol reguliert. Länger anhaltender Stress führt zur Produktion von Anandamid durch Glucocorticoide, welches die Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse reduziert. Im Synovialgewebe erhöht Cortisol durch die Produktion intrazellulären Anandamids die Adhäsion synovialer Fibroblasten an Fibronektin. Die Adhäsion synovialer Fibroblasten ist entscheidend für die Migration, Knorpelzerstörung und Invasion. Anandamid aktiviert die Cannabinoid-Rezeptoren 1 und 2 sowie den Vanilloid Rezeptor 1, die alle die Adhäsion beeinflussen. Da Anandamid gehäuft im Synovium vorkommt, ist es wahrscheinlich, dass synoviale Fibroblasten eine Hauptquelle für dieses Endocannabinoid darstellen. Extrazelluläres Anandamid vermittelt antiinflammatorische Effekte über verschiedene Signalpfade und reduziert Zytokine und MMPs sowie die Proliferation synovialer Fibroblasten. Bis jetzt ist nicht bekannt, wie Cortisol die Endocannabinoid-Produktion anregt und ob diese wechselseitige Beeinflussung therapeutisch genutzt werden kann. Darüber hinaus ist unklar wie Glucocorticoide Cannabinoid-Rezeptoren regulieren, welche anderen Faktoren die Endocannabinoid-Synthese induzieren, wie das Endocannabinoid-System seine anti-inflammatorischen Eigenschaften vermittelt und wie die Cannabinoid-Rezeptoren GPR18, GPR55 und CB2 die Funktion synovialer Fibroblasten beeinflussen. Diese Punkte werden in diesem Projekt beantwortet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Privatdozentin Dr. Katja Dettmer-Wilde