Notch und p53 - welchen Einfluss haben sie auf die Lungenkrebstumorigenese?

• Antragstellerin: Dr. Grit Sophie Herter-Sprie
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 235233054

Krebserkrankungen sind die weltweit führende Todesursache und aktuelle Hochrechnungen prognostizieren für 2030 ungefähr 12 Millionen Krebssterbefälle. Ein erheblicher Anteil dieser krebsassoziierten Todesfälle wird durch Lungenkrebs hervorgerufen. Trotz hochentwickelter Technologien wie dem Next-Generation Sequencing, die ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden genetischen Läsionen in kanzerösen Zellen ermöglichen, beginnen wir erst langsam die resultierenden fehlgeleiteten Signalnetzwerke zu verstehen. Für jedes Lebewesen ist die Aufrechterhaltung der Genomintegrität essentiell, um eine maligne Transformation zu verhindern. Aus diesem Grund haben höhere Lebewesen leistungsstarke DNA-Kontrollsysteme entwickelt - die DNA-Reparatursysteme. Der Tumorsuppressor p53 ist ein entscheidender Regulator dieses komplexen Signalnetzwerkes und häufig lassen sich inaktivierende Mutationen in diesem Gen in Lungenkrebs finden. Trotzdem bleibt die Frage offen, warum Lungenkarzinome mit p53 Wildtyp-Status trotzdem resistent gegen DNA-schädigende Chemotherapien sein können und keine p53-vermittelte Apoptose eingeleitet wird. Um die molekularen Regulatoren der p53-vermittelten Apoptose im Lungenkrebs näher zu untersuchen, wollen wir unser neu generiertes p53-Reportermausmodell (Herter-Sprie et. al, unpubliziert) mit transgenen Mausmodellen für nicht-kleinzellige und kleinzellige Lungenkarzinome kreuzen. Des Weiteren wollen wir untersuchen, inwieweit die fehlgesteuerte Notch Signalkaskade die Lungenkrebstumorigenese beeinflusst. Es ist nicht nur so, dass es zunehmend Hinweise auf eine dichotome Rolle von Notch auf einzelne histologische Subtypen von Lungenkarzinomen gibt, sondern es konnte auch gezeigt werden, dass Lungenkrebspatienten mit fehlgesteuerter Notch-Signalkaskade ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben hatten, wenn TP53 nicht mutiert war. Die hier vorgeschlagenen Experimente zielen darauf, die Rolle von Notch1 als Tumorsuppressor näher zu untersuchen. Dazu werden wir ein neues, reaktivierbares Notch-Allel generieren, das sich zeitlich und organspezifisch aktivieren lässt. Letztendlich gilt es zu analysieren, welche Zusammenhänge zwischen Notch und p53 in Lungenkarzinomen bestehen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Kwok-Kin Wong