Molekulare Interaktionen zwischen Acetylpolyamin-Aminohydrolasen aus Pseudomonas aeruginosa und kleinen organischen Liganden

• Antragsteller: Professor Dr. Franz-Josef Meyer-Almes
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 236178355

Das Hauptziel des beantragten Projekts ist die detaillierte Analyse der Triebkräfte, die die molekularen Interaktionen zwischen kleinen organischen Liganden und Acetylpolyamin-Aminohydrolasen (APAHs) aus P. aeruginosa bestimmen. Wir wollen vor allem verstehen, welche Faktoren für die Selektivität von APAH inhibitoren gegenüber menschlicher Histondeacetylasen (HDACs) verantwortlich sind. Diese Erkenntnisse sind wichtig, um später Medikamente zu entwickeln, die beim Menschen nur geringe Nebenwirkungen aufweisen.Dabei sollen folgende wichtige wissenschaftliche Fragestellungen bearbeitet werden:1. Entwicklung von biochemischen Enzymaktivitäts und -bindungsassays zur quantitativen und angemessenen Bewertung von potentiellen APAH Inhibitoren hinsichtlich ihrer Bindungskonstanten und thermodynamischen Parameter delta H, TdeltaS sowie Änderungen der Wärmekapazität, delta Cp.2. Design und Synthese von neuen fluorinierten und nicht-fluorierten selektiven APAH Inhibitoren.3. Untersuchung der antibakteriellen Wirkung und Zellgängigkeit von APAH Inhibitoren.4. Untersuchung der Thermodynamik und Kinetik der molekularen Wechselwirkungen zwischen den neu synthetisierten Liganden und P. aeruginosa APAHs oder menschlichen HDACs.5.Strukturanalyse von APAH-Ligand Komplexen.6. Optional: Experimentelles und virtuelles Screening von Substanzbibliotheken zur Identifikation neuer und selektiver Leitstrukturen, die auch mit einer allosterischen Bindungsstelle interagieren könnten oder nicht die typische Metall-chelatisierende Hydroxamatgruppe der meisten bekannten HDAC Inhibitoren aufweist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen