Die Bedeutung der MikroRNA-194 in der vaskulären Inflammation

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Grundmann
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 236364068

Hintergrund: Arteriosklerotische Verschlusskrankheiten sind eine der häufigsten Todesursachen in westlichen Ländern. Trotz großer Fortschritte in der Vergangenheit, sind die grundlegenden molekularbiologischen Prozesse dieser multifaktoriellen Erkrankung nicht vollständig verstanden. Ein kürzlich neu entdeckter Genregulationsmechanismus, die kleinen nicht-kodierenden RNAs, kurz MikroRNAs, könnte einen neuen therapeutischen Ansatz darstellen. In diesem hier vorgestellten Projekt planen wir die Untersuchung der MikroRNA miR-194, welche wir als eine der top-regulierten MikroRNAs in humanen Endothelzellen nach pro-inflammatorischer Stimulierung mit C-reaktivem Protein (CRP) identifiziert haben.Bisherige Ergebnisse: In einem Screening-Experiment mit globaler Array-basierter Transkriptomanalyse identifizierten wir miR-194 als die zweit-stärkste heraufregulierte MikroRNA nach Stimulation von Endothelzellen mit der pro-inflammatorischen, monomeren Form von C reaktivem Protein (mCRP). Erste Ergebnisse zeigen eine Regulierung endothelialer Oberflächenadhäsionsmoleküle durch miR-194: Eine Überexpression von miR-194 in humanen Endothelzellen supprimiert die Expression von intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) und vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1). Das Modell der Intravitalmikroskopie der mesenterialen Venolen zeigt, dass diese Regulierung eine funktionelle Relevanz hat: Eine Inhibierung der miR-194 mittels eines spezifischen Cholesterol-konjugierten Oligonukleotides resultiert in einem verstärkten Rollen und einer verstärkten Adhäsion der Leukozyten in dem Gefäß.Nächste Schritte: Unsere ersten Daten legen eine anti-inflammatorische Wirkung der miR-194 in der akuten Inflammation nahe. Diese Ergebnisse sollen weiter ausgebaut werden und zudem möchten wir die Untersuchung auf die chronische Entzündungsreaktion ausweiten. Dazu werden wir sowohl eine pharmakologische Inhibierung der miR-194 als auch eine therapeutische Ersatztherapie mittels miR-194 spezifischen Vorläuferoligonukleotiden in einem arteriosklerotischen Mausmodell durchführen. Ergänzend sollen mechanistische Studien durchgeführt werden und neue direkte und indirekte Zielgene mit ihren assoziierten Signalwegen identifiziert werden. Schlussendlich werden wir die miR-194 Expression in humanen Serum-Proben von Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung messen und so unsere murinen Daten mit humanen Patientendaten korrelieren.Erwartete Ergebnisse: Auf der Basis unserer bisherigen Ergebnisse glauben wir, dass miR-194 ein möglicher Modulator der vaskulären Entzündungsreaktion ist und eine positive oder negative Modulierung der miR-194 Expression therapeutisch für die Behandlung okklusiver Gefäßerkrankungen genutzt werden könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen