Impact of microbiota on the intestinal macrophage compartment

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Michael Blaut; Professorin Dr. Britta Siegmund
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237136153

Die Pathogenese chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen ist weiterhin nur unvollständig verstanden. Die genomweiten Assoziationsstudien können nur etwa ein Viertel der Erkrankungen erklären. Zudem wird seit Ende des zweiten Weltkrieges eine zunehmende Inzidenz der chronischentzündlichen Darmerkrankungen beobachtet. Dies führt zu der Schlussfolgerung, dass Umweltfaktoren und damit assoziiert Veränderungen in der intestinalen Mikrobiota hierbei eine kritische Rolle spielen. Daraus lässt sich folgern, dass Darmbakterien zur der Homöostase der intestinalen Mukosa beitragen. Diese Homöostase wird wesentlich durch unterschiedliche Makrophagensubpopulationen aufrechterhalten. Während in einer gesunden Mukosa die regulatorischen M2-Subtypen dominieren, so sind bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen vorwiegend inflammatorische M1-Makrophagen zu finden. Mit dem beantragten Vorhaben soll herausgefunden werden, ob die Mikrobiota in der neonatalen Phase für die Entwicklung der Makrophagen in der intestinalen Mukosa von Bedeutung ist. Kritisch ist hierbei die Frage, ob eine durch Darmbakterien bewirkte Regulation der Makrophagensubpopulationen durch definierte Mikrobiota auch später im Leben möglich ist. Dies soll durch den Vergleich von keimfreien Mäusen, die keimfrei bleiben oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten (direkt nach der Geburt oder nach fünf Wochen) mit Darmbakterien besiedelt werden, untersucht werden. Um den Effekt der Entzündung beurteilen zu können, werden unterschiedliche Modelle der chronisch intestinalen Entzündung in die Arbeiten eingeschlossen. Ziel ist die Identifizierung einzelner Bakterien oder Bakterienbestandteile, die eine gezielte Manipulation von Makrophagensubpopulationen und damit der intestinalen Homöostase erlauben. Parallel wird ein in vitro-System mit humanen Makrophagen etabliert, um die Befunde aus dem Maussystem funktionell auf den Menschen übertragen zu können. Dieses in vitro-System erlaubt zusätzlich die Untersuchung funktioneller Auswirkungen ausgewählter krankheitsassoziierter Mutationen auf die Mikrobiota-induzierten Veränderungen der Makrophagensubpopulationen. Zusammenfassend wird mit diesen Arbeiten die Rolle definierter Mikrobiota auf die Makrophagenentwicklung in der intestinalen Mukosa charakterisiert. Möglicherweise können auf der Grundlage der erzielten Erkenntnisse zukünftige therapeutische Strategien für chronischentzündliche Darmerkrankungen erarbeitet werden.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1656: Intestinale Mikrobiota - Ein mikrobielles Ökosystem an der Grenze zwischen Immunhomöostase und Entzündung
• Beteiligte Personen: Privatdozentin Dr. Anja A. Kühl; Privatdozent Dr. Michael Schumann