An der Schnittstelle zwischen Endoplasmatischem Retikulum und Mitochondrien: Hemmung von SOAT1 als neue Therapiestrategie beim Nebennierenkarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Fassnacht; Professor Dr. Matthias Kroiß, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237292849

Mitotane wird als Standard zur Behandlung des Nebennierenkarzinoms eingesetzt. Dieser Tumor hat eine sehr schlechte Prognose (medianes Überleben <3,5 Jahre) und nur ca. 30% der Patienten profitieren von der Mitotane-Therapie, die mit schweren Nebenwirkungen einhergeht. Daher ist es nötig, die Treffsicherheit der Therapie zu steigern und effektivere Medikamente zu entwickeln. In der ersten Förderperiode konnten wir mit der Sterol-O-Acyltransferase 1 (SOAT1) erstmals ein Zielmolekül von Mitotane identifizieren. Unter Einsatz von Genexpressionsanalysen, Lipid-Massenspektrometrie und funktioneller Methoden haben wir gezeigt, dass Mitotane die Lipidzusammensetzung besonders in hormonproduzierenden Zellen der Nebennierenrinde beeinflusst und dadurch den Endoplasmatischen Retikulum (ER)-Stress-Signalweg stark aktiviert. Ursächlich ist die direkte Hemmung von SOAT1 durch Mitotane. SOAT1 ist an der Schnittstelle zwischen ER und Mitochondrien in den mitochondrien-assoziierten Membranen (MAM) lokalisiert. Wir haben zudem die Interaktion von Mitotane mit Membranen und Lipoproteinen charakterisiert und potentiell synergistisch wirkende Medikamente identifiziert. In fünf Arbeitspaketen werden wir dieses Thema nun weiter vertiefen. 1) Zunächst wird in >300 klinisch sehr genau charakterisierten Tumorproben geprüft, inwieweit die Expressionsstärke von SOAT1 das Ansprechen des Nebennierenkarzinoms auf eine Monotherapie mit Mitotane (im adjuvanten und palliativen Setting) vorherzusagen vermag. 2) Unter der Hypothese, dass andere SOAT1-Hemmer wirksamer und verträglicher sind, werden wir deren Wirkung im Nebennierenkarzinom charakterisieren. Bemerkenswerterweise wurden SOAT-Inhibitoren in den 1990er Jahren als Cholesterinsenker entwickelt, haben es dann aber u.a. wegen ihrer adrenalen Toxizität nicht auf den Markt geschafft. Nun werden wir mit unterschiedlichen Methoden (u.a. Massenspektrometrie, metabolische Flussanalyse, Durchflusszytometrie, Genexpressionsuntersuchungen) die Effekte verschiedener SOAT-Inhibitoren auf Nebennierenzellen entschlüsseln. 3) Im dritten Teilprojekt nutzen wir SOAT-Inhibitoren als Werkzeug, um die Rolle von MAMs im lipid-induzierten ER-Stress besser zu verstehen, da wir in Vorarbeiten Hinweise gefunden haben, dass diese MAMs für die adrenale Steroidsynthese und die Mitotanewirkung von großer Bedeutung sind. 4+5) In den beiden letzten Teilprojekten gehen wir den Hypothesen nach, dass Mitotane auch andere membran-gebundene O-Acyl-Transferasen hemmt, und dass der Mitotane-induzierte ER-Stress durch bestimmte Signalmuster (danger associated membrane patterns) zu immunogem Zelltod führt. Perspektivisch sind wir zuversichtlich, mit diesen Untersuchungen die Therapie der Nebennierenkarzinom-Patienten entscheidend zu verbessern und möglicherweise auch die Grundlage für SOAT1 als Zielmolekül der Therapie anderer Tumoren zu schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen