Regulation des Gerinnungssystems durch die Bakterien der Darmflora

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Ralf Reinhardt
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237692519

Die Wirkung der als symbiotisch betrachteten Darmflora auf das Gerinnungssystem des Wirtes ist nahezu unerforscht. Neben der Hämostase ist die Hauptaufgabe dieses Fibrin-bildenden Enzymsystems, das Eindringen von Mikroorganismen effizient zu verhindern und Infektionen frühzeitig zu bekämpfen. Säuglinge werden in eine von Mikroorganismen besiedelte Umgebung geboren, über die Nahrungsaufnahme kolonisiert und die kommensale Darmflora wird gebildet. Infektionen mit Darmbakterien, neonatale Sepsis und die dadurch ausgelöste disseminierte intravasale Gerinnung tragen auch heute noch wesentlich zur Kindersterblichkeit bei. Die Bestandteile bakterieller Zellmembranen (z.B. Lipopolysaccharide) sind bekanntermaßen starke Gerinnungsaktivatoren. Mikrobiell-induzierte Gerinnungsmechanismen sind nicht nur bei der Sepsis, sondern auch beim Krankheitsverlauf von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa von zentraler Bedeutung. Bei diesen Krankheiten wird eine reduzierte Diversität der Darmbakterien beobachtet und der Krankheitsverlauf ist mit gastrointestinalen Infarkten und einem bis zu vierfach erhöhten Thromboserisiko verbunden. Unsere Vorarbeiten weisen auf gravierende funktionelle Effekte der Darmflora bei der Regulation des Gerinnungsstarts hin. Die Auswirkungen der Darmflora auf die ektopische Synthese von Gerinnungsfaktoren im Darmepithel und deren funktionelle Bedeutung für die Hämostase ist bisher unerforscht. Interessanterweise konnten wir in Vorarbeiten zeigen, dass die Kolonisierung mit einer Darmflora in einer systemisch veränderten ex-vivo Clottingzeit im Vollbult resultiert. Im Projekt verwenden wir keimfreie Mäuse, die in sterilen Plastikisolatoren aufwachsen. Wir haben kürzlich eine Kolonie keimfreier Mäuse an der Universität Mainz etabliert. Diese Tiere sind nie in Kontakt mit Mikroorganismen gekommen und stellen ein ideales Modellsystem zur Erforschung der Beziehung zwischen Wirt und Mikroflora dar. Das Gerinnungssystem keimfreier Mäuse wird mit dem Gerinnungssystem konventionell aufgewachsener Mäuse bzw. dem Gerinnungssystem von ehemals keimfreien Mäusen verglichen, die mit einer normalen Darmflora kolonisiert wurden. Zusätzlich werden wir Vergleichsanalysen der Gerinnungsparameter keimfreier Mäuse mit ehemals keimfreien Mäusen, die mit einzelnen Bakterienarten monokolonisiert wurden (mit Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Bacteroides thetaioatomicron) durchführen. Auf diese Weise können die von Mikroorganismen verursachten Unterschiede in der Expression von Gerinnungsfaktoren und der Einfluss der Darmflora auf die Funktion des Gerinnungssystems des Wirtes identifiziert werden. Kolonisierungsexperimente mit keimfreien Mäusen werden zu einem besseren Verständnis der bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen beobachteten Gerinnungsaktivierung führen. Dieser neue Forschungsansatz wird wesentlich zur Entwicklung neuer Interventionsstrategien bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und Mesenterialinfarkten beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen