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Projekt
Analyse der nephroprotektiven Wirkmechanismen von Fibrinogen Bß15-42
Antragstellerin
Dr. Inga Sörensen-Zender
Fachliche Zuordnung
Nephrologie
Förderung
Förderung von 2013 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237780608
Das Gerinnungsprotein Fibrinogen spielt in akuten und chronischen Krankheitsprozessen eine wichtige Rolle, die weit über seine traditionelle Funktion als Hämostasefaktor hinausgeht. Hierbei sind Fibrinogen-Degradationsprodukte von entscheidender Bedeutung. Im Rahmen der Fibrinolyse entsteht ein 27 Aminosäuren großes Peptid (Bß15-42), welches Einfluß auf unterschiedliche biologische Prozesse nehmen kann. Im Jahr 2005 wurde erstmals gezeigt, dass Bß15-42 einen potenten Schutzeffekt im Ischämie/Reperfusions (I/R) Schaden am Herzen ausübt. Als zu Grunde liegender Mechanismus wurde die kompetitive Verdrängung pro-inflammatorischer E1-Fragmente von endothelialem VE-Cadherin identifiziert. Darüberhinaus wurde gezeigt, dass die Bindung von Bß15-42 an VE-Cadherin eine endotheliale Signalkaskade stimuliert, über die das endotheliale Zytoskelett stabilisiert wird. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass die Gabe von Bß15-42 auch im renalen I/R Schaden einen signifikant protektiven Charakter hat. Dies liess sich sowohl im Rahmen einer transienten renalen Ischämie, als auch im murinen Transplantationsmodell demonstrieren. Neben einer signifikanten Reduktion der renalen Inflammation und endothelialen Aktivierung beobachteten wir einen deutlich schwächeren Tubulusepithelschaden mit signifikant weniger epithelialer Apoptose. Auf Basis dieser Befunde testeten wir die Hypothese, dass Bß15-42 einen direkt protektiven Einfluß auf renale Tubulusepithelzellen haben könnte. Tatsächlich beobachteten wir in vitro, dass die Behandlung mit Bß15-42 zu einer signifikanten Verbesserung der zellulären Stressresistenz in Tubuluszellen führte. Diese Befunde sprachen für einen bisher unbekannten direkten Effekt von Bß15-42 auf renale Epithelzellen und implizierten, dass es einen VE-Cadherin unabhängigen Wirkmechanismus geben muss. Nach Stimulation renaler Tubulusepithelzellen mit Bß15-42 beobachteten wir eine deutliche Erk-Aktivierung, die mechanistisch relevant erschien, da der antiapoptotische Effekt von Bß15-42 nach Erk-Inhibition abnahm. Ein wichtiges Ziel des vorliegenden Antrages ist die Identifizierung des Bß15-42 Interaktionspartners auf Tubulusepithelzellen, bzw. die Analyse des Signalweges, der zur Erk-Aktivierung führt (Arbeitsprogramm Ziel I). Darüber hinaus soll die biologische Relevanz des tubuloprotektiven Mechanismus durch eine Reihe von in vivo Studien verifiziert und analysiert werden (Arbeitsprogramm Ziel II). Schließlich wollen wir den potentiell antagonistischen Effekt von Bß15-42 auf renale Fibroseprozesse überprüfen, da unsere Vorarbeiten zeigen, dass Bß15-42 Einfluss auf epitheliale Differenzierung und pro-fibrotische Zellzyklusvorgänge nehmen kann (Arbeitsprogramm Ziel III). Zusammenfassend soll das vorliegende Projekt ein besseres Verständnis des Bß15-42 vermittelten Nierenschutzes ermöglichen, was nicht nur aus zellbiologischer Sicht relevant ist, sondern vor allem vor dem Hintergrund geplanter klinischer Studien praktische Bedeutung hat.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
Internationaler Bezug
Österreich, Schweiz
