Zelltypspezifische Signaltransduktion des Typ 1 Cannabinoid Rezeptors

• Antragstellerin: Dr. Krisztina Monory
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 238098327

Der Typ 1 Cannabinoidrezeptor (CB1) wird stark im Gehirn exprimiert, wo seine Hauptfunktion die Kontrolle der Neurotransmitterauschüttung ist. Interessanterweise wird CB1 im Kortex sowohl in inhibitorischen als auch in exzitatorischen Neuronen exprimiert, wodurch er sowohl neuronale Inhibition als auch Stimulation beeinflussen kann. Mit diesem Projekt möchten wir die Unterschiede in der cannabinoidinduzierten Signaltransduktion in den zwei verschiedenen Zelltypen untersuchen. In früheren Experimenten konnten wir zeigen, dass in inhibitorischen Zellen eine beträchtliche Menge an CB1 eine relativ geringe Menge an G-Proteinen aktiviert. Im Gegensatz dazu befindet sich weniger CB1 in exzitatorischen Neuronen obwohl die meisten, durch Cannabinoide aktivierten G-Proteine in diesen Zellen zu finden sind. Das bedeutet, dass CB1 in exzitatorischen Neuronen effektiver an die intrazelluläre Signaltransduktionsmachinerie gekoppelt ist. Die bessere Signaltransduktionseffizienz führt zu einer schnelleren Signalverstärkung was die Detektion der räumlich und zeitlich begrenzten, bei Bedarf induzierten Aktivierung ermöglicht. Außerdem vermuten wir einen Mechanismus zur Verstärkung der Deaktivierung bzw. Beendigung des Signals um eine dynamische Antwort auf die Aktivierung des Rezeptors zu gewährleisten. Die wahrscheinlichsten Kandidaten hierfür sind Regulatorproteine der G-Protein-Signalweiterleitung (RGS), welche die Inaktivierung von G-Proteinen beschleunigen. Um die mögliche Rolle der RGS Proteine in der cannabinoidinduzierten Signaltransduktion zu überprüfen wollen wir die Ko-Expression von CB1 und verschiedenen Mitgliedern der RGS-Proteinfamilie im Mausgehirn untersuchen. Nach der Identifizierung möglicher Kandidaten wollen wir mittels knock down Technologien unsere Hypothese validieren. Für diese Studien werden wir neu entwickelte transgene Mäuse verwenden, welche CB1 jeweils nur in exzitatorischen oder inhibitorischen Neuronen exprimieren. Durch die konditionale Wiederherstellung der Expression können wir sowohl die Bindung als auch die Signaltransduktionseigenschaften des CB1 Rezeptors in spezifischen Zelltypen untersuchen. Durch den vorgeschlagenen Projektplan hoffen wir die komplexen molekularen Vorgänge des Endocannabinoidsytems besser zu verstehen und dadurch neue Ideen zu gewinnen für die Entwicklung pharmakologischer Behandlungsmöglichkeiten für Krankheiten die im Zusammenhang mit der Dysregulation der Endocannabinoidsignalwege stehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen